Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften)

Einleitung

Das schon früh beschriebene neuronale Adhäsionsprotein Astrotactin 1 (ASTN1) spielt bei der Migration neuronaler Vorläuferzellen eine wichtige Rolle (1). Bisher wurden nur drei Fälle von Patienten mit möglichen ASTN1-assoziierten neurologischen Entwicklungsstörungen berichtet (2). Die Kinder zeigten Polymikrogyrien, Balkendysgenesien mit Mikrozephalie und eine globale Entwicklungsverzögerung (2, 3). Eine detaillierte Phänotypisierung zur Rolle von ASTN1 bei entwicklungsbedingten und epileptischen Enzephalopathien fehlt bisher.

Ziele

Die Darstellung des ASTN1-assoziierten Phänotyps und das Aufführen weiterer Evidenz für die Bedeutung von genetischen Varianten in ASTN1 als Ursache neuronaler Migrationsstörungen.

Materialen & Methoden

Darstellung der klinischen, radiologischen und genetischen Daten des Indexpatienten mit BNS-Epilepsie. Die Familie gab ihr Einverständnis zur genetischen Analyse und zur pseudonymisierten Verwendung der klinischen und bildmorphologischen Daten. Die genetische Testung und die Segregation der Varianten erfolgte mittels Trio-Exomsequenzierung.

Ergebnisse

Der männliche Indexpatient aus dem Oman zeigte zunächst eine unauffällige psychomotorische Entwicklung. Ab dem 6. Lebensmonat traten epileptische Spasmen mit Hypsarrhythmie im EEG auf, die unter Phenobarbital nicht kontrolliert waren. Parallel zeigte sich eine Stagnation und im Verlauf ein Regress der psychomotorischen Entwicklung mit muskulärer Hypotonie, ataktisch-dystonem Bewegungsmuster und fehlender Kontaktaufnahme. Bei Vorstellung mit 15 Monaten bestand das Vollbild eines West-Syndroms. Die eingeleitete Therapie mit Vigabatrin und Steroidpulsen führte zu einer anhaltenden Anfallskontrolle. Das cMRT zeigte progrediente Veränderungen: Mit 9 Monaten zunächst eine leichte frontale Volumenreduktion und im Verlauf mit 15 Monaten eine globale Atrophie, verzögerte Myelinisierung und fokale kortikale Dysplasie im Bereich der rechten Amygdala. Genetisch fand sich eine homozygote Deletion der Exons 6 bis 8 von ASTN1, die wahrscheinlich zum Verlust von 133 Aminosäuren oder zum funktionellen Knockout des Proteins führt.

Zusammenfassung

Wir berichten erstmals über einen Patienten mit ASTN1-assoziierter BNS-Epilepsie. Der klinische Verlauf und die radiologischen Befunde liefern weitere Evidenz für eine kausale Rolle von ASTN1 bei altersabhängigen, frühkindlichen epileptischen Enzephalopathien.

Referenzen

Adams NC, Tomoda T, Cooper M, Dietz G, Hatten ME. Mice that lack astrotactin have slowed neuronal migration. Development. 2002;129(4):965-72. Wiszniewski W, Gawlinski P, Gambin T, Bekiesinska-Figatowska M, Obersztyn E, Antczak-Marach D, et al. Comprehensive genomic analysis of patients with disorders of cerebral cortical development. Eur J Hum Genet. 2018;26(8):1121-31. Kosmicki JA, Samocha KE, Howrigan DP, Sanders SJ, Slowikowski K, Lek M, et al. Refining the role of de novo protein-truncating variants in neurodevelopmental disorders by using population reference samples. Nat Genet. 2017;49(4):504-10.