12. Dreiländertagung - Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen und Österreichischen Gesellschaft für Epileptologie und der Schweizerischen Epilepsie-Liga

Dr. med.

Vorsitz

Prof. Dr.

Ass. Prof.

Prof.

Ass.Prof.

Korrelation des Polygenic Risk Scores mit dem klinischen Phänotyp von Patienten und Patientinnen mit genetisch generalisierter Epilepsie

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften) Fragestellung: Der Polygenic Risk Score (PRS) für Patienten mit genetisch generalisierter Epilepsie (GGE) quantifiziert die häufig vorkommenden Risikovarianten in Genen, welche in den genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) identifiziert wurden. Unsere Hypothese war, dass der Phänotyp von Patienten und Patientinnen mit GGE sich abhängig von ihrem GGE-PRS unterscheidet. Methoden: Wir wählten Patienten und Patientinnen mit dem höchsten (n=59) verglichen zum niedrigsten (n=49) PRS aus der Kohorte der Patienten mit GGE, die im Rahmen der Epi25 Collaborative rekrutiert wurden, aus. Retrospektive klinische Daten wurden durch die Epi25 Datenbank und die beteiligten Zentren erhoben. Zur Validation unserer Ergebnisse, analysierten wir eine größere Kohorte (n=825) von Patienten und Patientinnen, die im Rahmen der Epi25 Collaborative eingeschlossen wurden. Ergebnisse: Es zeigte sich kein Unterschied im Phänotyp der Patienten und Patientinnen der beiden verglichenen Kohorten. Insbesondere konnte kein Unterschied in Alter, Familienanamnese und Syndrom festgestellt werden. Hingegen fiel auf, dass mehr Patienten und Patientinnen aus der Kohorte mit den niedrigen PRS pharmakorefraktär waren verglichen zu denen aus der hohen PRS-Kohorte (34.2% gegen 10.0%, p=0.013). Nach Validierung in einer größeren Kohorte, konnte kein Unterschied im PRS von pharmakorefraktären verglichen zu nicht-pharmakorefraktären Patienten und Patientinnen nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Obwohl Kohorten verglichen wurden, die von den Extremen des PRS-Spektrums stammten, konnte keine signifikante Korrelation zwischen dem PRS und dem Phänotyp der GGE-Patienten festgestellt werden.

Genetik

ePoster

PD Dr. rer. med.

Professor Dr. med.

Enzephalopathie mit Epilepsie und Entwicklungsstörung mit progredienter cerebraler Atrophie und autosomal-rezessivem Erbgang (QARS1)

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften) Einleitung: Enzephalopathien mit Epilepsie und Entwicklungsstörung (&quot;Developmental and Epileptic Encephalopathy – DEE&quot;) haben eine große genetische Heterogenität. Es sind allein mehr als 100 verschiedene Typen der DEE beschrieben (omim.org), sowie diverse weitere genetische Erkrankungen, die auch einen vergleichbaren Phänotyp ausweisen können. Hierbei ist es hilfreich, den genetischen Befund mit den klinischen Befunden abzugleichen. Zumeist geschieht dies prospektiv, das heißt mit Angabe der klinischen Befunde bei der Beauftragung der genetischen Untersuchung. Es ist aber auch eine retrospektive Phänotypisierung möglich, um damit eine genetische Diagnose klinisch verifizieren zu können. Dies gelingt insbesondere dann, wenn es Befunde gibt, die typisch für die gefundene genetische Erkrankung sind. Als OMIM-Phänotyp Nr. 615760 ist die &quot;Progressive Mikrozephalie mit Anfällen und Cerebraler und Cerebellärer Atrophie&quot; (&quot;Progressive Microcephaly with Seizures and Cerebral and Cerebellar atrophy – MSCCA&quot;) bei Mutationen im QARS1-Gen beschrieben (1; omim.org). Sie wird autosomal rezessiv vererbt und es liegen oft compound heterozygote Varianten vor (2). Methoden: Genetische Diagnostik mittels Exom-Sequenzierung und Segregationsanalyse mittels Sanger-Sequenzierung, anschließende retrospektive Phänotypisierung. Ergebnisse: Nachweis von zwei compound-hetereozygoten Varianten c.839A&gt;G, p.(His280Arg) und c.793C&gt;T, p.(Arg265Cys) im QARS1-Gen, beide mit unklarer Signifikanz. Retrospektive Phänotypisierung: siehe Tabelle 1 Diskussion: Bei einer DEE mit progressivem Verlauf, insbesondere der cerebralen Atrophie, sollte auch an eine MSCCA gedacht und eine entsprechende genetische Diagnostik veranlasst werden. Wie der Name suggeriert, handelt es sich hierbei um Erkrankung mit progressiver Mikrozephalie und damit einhergehender progressiver cerebraler und cerebellärer Atrophie. Diese Befunde sind wichtige Unterscheidungsmerkmale zu vielen anderen DEE. Gemeinsam und nicht trennend sind Entwicklungsstörung und Epilepsie, auch die in unserem Fall beschriebene &quot;Epilepsy in Infancy with Migrating Focal Seizures (EIMFS)&quot; ist bisher nur selten bei der MSCCA (5%) beschrieben. Hilfreich war in diesem Fall die retrospektive Phänotypisierung, mit einem ausführlichen Vergleich der Symptome mit den bereits in der Literatur beschriebenen Fällen (Tabelle 1). Aufgrund der vielen Übereinstimmungen, insbesondere der häufigen Symptome, konnte verifiziert werden, dass der Phänotyp unseres Patienten sehr gut zur Beschreibung des MSCCA passt. Damit ist trotz der Variantenklassifikation &quot;unklarer Signifikanz&quot; ein ursächlicher Zusammenhang sehr wahrscheinlich. Im Unterschied zu vielen anderen DEE handelt es sich bei MSCCA um eine autosomal rezessive Erkrankung, oft (77%) mit compound-heterozygoten Varianten (2). Dies hat für die genetische Beratung der Familien relevante Auswirkungen, da das Wiederholungsrisiko bei zwei vererbten Varianten mit 25% wesentlich höher ist als bei autosomal dominanten Erkrankungen mit Neumutationen (~1-2%). Literatur: 1:Zhang X, et al. Mutations in QARS, encoding glutaminyl-tRNA synthetase, cause progressive microcephaly, cerebral-cerebellar atrophy, and intractable seizures. Am J Hum Genet. 2014 Apr 3;94(4):547-58. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.03.003. Epub 2014 Mar 20. 2:Johannesen et al. Defining and expanding the phenotype of QARS-associated developmental epileptic encephalopathy. Neurol Genet. 2019 Dec 10;5(6):e373. doi: 10.1212/NXG.0000000000000373.

Prof. Dr. med.

Homozygote Deletion in ASTN1 bei einem Jungen mit BNS-Epilepsie zeigt die Bedeutung des neuronalen Adhäsionsproteins Astrotactin 1 bei entwicklungsdingten und epileptischen Enzephalopathien

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften) Einleitung Das schon früh beschriebene neuronale Adhäsionsprotein Astrotactin 1 (ASTN1) spielt bei der Migration neuronaler Vorläuferzellen eine wichtige Rolle (1). Bisher wurden nur drei Fälle von Patienten mit möglichen ASTN1-assoziierten neurologischen Entwicklungsstörungen berichtet (2). Die Kinder zeigten Polymikrogyrien, Balkendysgenesien mit Mikrozephalie und eine globale Entwicklungsverzögerung (2, 3). Eine detaillierte Phänotypisierung zur Rolle von ASTN1 bei entwicklungsbedingten und epileptischen Enzephalopathien fehlt bisher. Ziele Die Darstellung des ASTN1-assoziierten Phänotyps und das Aufführen weiterer Evidenz für die Bedeutung von genetischen Varianten in ASTN1 als Ursache neuronaler Migrationsstörungen. Materialen &amp; Methoden Darstellung der klinischen, radiologischen und genetischen Daten des Indexpatienten mit BNS-Epilepsie. Die Familie gab ihr Einverständnis zur genetischen Analyse und zur pseudonymisierten Verwendung der klinischen und bildmorphologischen Daten. Die genetische Testung und die Segregation der Varianten erfolgte mittels Trio-Exomsequenzierung. Ergebnisse Der männliche Indexpatient aus dem Oman zeigte zunächst eine unauffällige psychomotorische Entwicklung. Ab dem 6. Lebensmonat traten epileptische Spasmen mit Hypsarrhythmie im EEG auf, die unter Phenobarbital nicht kontrolliert waren. Parallel zeigte sich eine Stagnation und im Verlauf ein Regress der psychomotorischen Entwicklung mit muskulärer Hypotonie, ataktisch-dystonem Bewegungsmuster und fehlender Kontaktaufnahme. Bei Vorstellung mit 15 Monaten bestand das Vollbild eines West-Syndroms. Die eingeleitete Therapie mit Vigabatrin und Steroidpulsen führte zu einer anhaltenden Anfallskontrolle. Das cMRT zeigte progrediente Veränderungen: Mit 9 Monaten zunächst eine leichte frontale Volumenreduktion und im Verlauf mit 15 Monaten eine globale Atrophie, verzögerte Myelinisierung und fokale kortikale Dysplasie im Bereich der rechten Amygdala. Genetisch fand sich eine homozygote Deletion der Exons 6 bis 8 von ASTN1, die wahrscheinlich zum Verlust von 133 Aminosäuren oder zum funktionellen Knockout des Proteins führt. Zusammenfassung Wir berichten erstmals über einen Patienten mit ASTN1-assoziierter BNS-Epilepsie. Der klinische Verlauf und die radiologischen Befunde liefern weitere Evidenz für eine kausale Rolle von ASTN1 bei altersabhängigen, frühkindlichen epileptischen Enzephalopathien. Referenzen Adams NC, Tomoda T, Cooper M, Dietz G, Hatten ME. Mice that lack astrotactin have slowed neuronal migration. Development. 2002;129(4):965-72. Wiszniewski W, Gawlinski P, Gambin T, Bekiesinska-Figatowska M, Obersztyn E, Antczak-Marach D, et al. Comprehensive genomic analysis of patients with disorders of cerebral cortical development. Eur J Hum Genet. 2018;26(8):1121-31. Kosmicki JA, Samocha KE, Howrigan DP, Sanders SJ, Slowikowski K, Lek M, et al. Refining the role of de novo protein-truncating variants in neurodevelopmental disorders by using population reference samples. Nat Genet. 2017;49(4):504-10.

Priv. Doz. Dr.

Unterschiedliche Phänotypen bei SCN2A Mutation in einer Familie

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften) Einleitung Das SCN2A Gen spielt eine tragende Rolle in der neuronalen Erregbarkeit im frühen Entwicklungsalter. Durch Veränderung des Natrium Kanals "NaV1.2" hat es Einfluss auf den Beginn und die Verbreitung von Aktionspotentialen in Neuronen (1). Varianten am SCN2A Gen ("sodium channel, voltage-gated, type II, alpha") zeigen eine große Varianz in der klinischen Ausprägung des Phänotyps (2). Dies kann einerseits zu einer selbstlimitierenden neonatal-infantilen Epilepsie (SeLNIE), andererseits aber auch zu einer therapieschwierigen frühbeginnenden Epilepsie führen: In den ersten drei Lebensmonaten kann eine früh-infantile entwicklungsbedingte- und epileptische Enzephalopathie (EIDEE), nach dem dritten Lebensmonat ein infantiles epileptisches Spasmensyndrom (IESS) auftreten, ein Overlap ist auch oft zu finden. Weiters gibt es Patienten ohne Epilepsie, jedoch mit Entwicklungsrückstand, Ataxie, Schizophrenie, Ausitmus Spektrum Störung oder mentaler Retardierung (3). Methode Wir berichten über eine Familie mit Varianten am SCN2A Gen und deren unterschiedliche Phänotypen. Ergebnisse Der Indexpatient wurde 06/2022 in der 37. Schwangerschaftswoche geboren. Bei neonatalen Anfällen mit Sättigungsabfällen wurde mit einer Therapie mit Phenobarbital und Levetiracetam begonnen. Die ZNS-Sonografie und das cMRT, sowie das initiale EEG und das Stoffwechselscreening waren unauffällig. In der Familienanamnese zeigte sich, dass der älteste Bruder des Patienten mit fünf Jahren verstorben war. Dieser Bruder hatte ein IESS und eine schwere Entwicklungsverzögerung. Bei dem anderen Bruder des Patienten wurde ebenfalls ein IESS diagnostiziert. Dieser ist nun acht Jahre alt und anfallsfrei. Jedoch hatte er im ersten Lebensjahr eine therapieschwierige Epilepsie, die nach dem ersten Geburtstag sistierte. Er hat auch eine schwere Entwicklungsverzögerung. Die Mutter selbst hatte eine neonatale Epilepsie, die mit Phenobarbital erfolgreich behandelt wurde. Bei dieser Familienkonstellation wurde beim Indexpatienten eine genetische Abklärung durchgeführt, in deren Rahmen eine heterozygote SCN2A und eine CHD8 Mutation festgestellt wurden. Die selbe SCN2A Mutation wurde auch bei dem älteren Bruder und der Mutter gefunden. Im Verlauf entwickelte der Patient eine EIDEE. Die Therapie wurde mit Phenytoin als Natrium-Kanal Blocker und einer ketogenen Diät erweitert und Levetiracetam ausgeschlichen. Unser Indexpatient zeigte einen deutlichen Entwicklungsrückstand. Nach Beginn mit Phenytoin begann er zu Interagieren und es kam zur Verbesserung der Anfallssituation. Der Makrocephalus, den die anderen Brüder nicht hatten, ist durch Mutation am CHD8 Gen bedingt. Schlussfolgerung Varianten am SCN2A führen zu sehr unterschiedlichen Phänotypen. In unserer Kasuistik konnten wir unterschiedliche Typen innerhalb einer Familie mit unterschiedlichen Verlauf aufzeigen. Weitere Studien zur Genotyp/Phänotyp Korrelation sind aber notwendig um den klinischen Verlauf besser verstehen zu können. Quellen: (1) Hedrich UBS, Lauxmann S, Lerche H. SCN2A channelopathies: Mechanisms and models. Epilepsia. 2019;60 Suppl 3:S68-S76. doi:10.1111/epi.14731 (2) Reynolds C, King MD, Gorman KM. The phenotypic spectrum of SCN2A-related epilepsy. Eur J Paediatr Neurol. 2020;24:117-122. doi:10.1016/j.ejpn.2019.12.016 (3) Zeng Q, Yang Y, Duan J, et al. SCN2A-Related Epilepsy: The Phenotypic Spectrum, Treatment and Prognosis. Front Mol Neurosci. 2022;15:809951. Published 2022 Mar 30.

Phänotypische Varianten einer SCN2A Mutation – drei verschiedene Epilepsiesyndrome in einer Familie

Privat-Dozentin

Genetisch Signifikanzklasse 3 – was fängt man damit an? De novo Variante im NARS1-Gen: rasch progrediente Mikrocephalie, Entwicklungsverzögerung und Epilepsie

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften) <table border="0" cellspacing="0" cellpadding="0"> <tr> <td> Einleitung: Bei früh sich manifestierender Entwicklungsverzögerung mit -störung wird i.allg. nach Ausschluss einer Stoffwechselerkrankung und fehlender eindeutiger ätiologischer Morphologie in der Schädel-MRT die genetische Diagnostik angeschlossen. Die genetischen Befunde sind nicht immer eindeutig. Klinik, Befunde und Literatur können in Abgleich zu dem Indexpatienten die Wahrscheinlichkeit verringern oder erhöhen, dass die aus Perspektive der Genetiker nicht eindeutig als ursächlich-pathogene eingeordnete Variante aus klinischer Sicht ursächlich ist. Wir stellen einen Jungen mit einer Missense-Variante (heterozygot) unklarer Signifikanz im NARS1-Gen vor, dessen Variante nicht, aber die Klinik bei 8 weiteren Patienten beschrieben ist: progrediente Mikrocephalie, Epilepsie und Bewegungsstörung. Fallbericht: 2./2 Kindern, nicht verwandter, gesunder Eltern. Älterer Bruder frühkindlich generalisierte Epilepsie. Schwangerschaft: o.B. (kein Nikotinabusus!), Geburt in auswärtiger Klinik, Re-Sectio in 41. SSW: GG 3980g (71.P.), Länge: 52cm (75.P), KU: 34,5cm (33. P). Aufgrund ausgeprägtem, anhaltendem Zittern aller Extremitäten postpartal wurde am 14. LT. der V.a. eine Hyperekplexie gestellt, ein Hypereklepsie-Panel veranlasst und eine Behandlung mit Clonazepam begonnen. Erstmals sahen wir den Patienten in der 7.LW: rasch progrediente Mikrocephalie, unkoordinierte, hypermotorische Bewegungen, erhöhter Muskeltonus, deutliche Trinkproblematik und reduziertes Längenwachstum: Gewicht 4600g (41. P.), Länge:53cm (8. P.) und KU: 35 cm (0,8cm&lt;3.P.). Es erfolgten unauffällige Liquor- und Stoffwechselanalysen und EEG-Ableitung; Schädel-MRT Hirnvolumenminderung (Abb.1). Zwischenzeitlich lag das unauffällige Ergebnis des Hyperekplexie-Panels vor. Klinisch im weiteren Verlauf imponierten die rasch progrediente Mikrocephalie, Gedeihstörung plus fehlendes Längenwachstum, die Bewegungsstörung, geringe Entwicklung und zunehmend Nachweis epilepsietypischer Muster im EEG ohne klinisch eindeutige Krampfanfälle. Weitere Genetik ergab eine Variante im ATRX-Gen (VUS3), gleiche Variante bei der Mutter. Unauffällige Hb-Elektrophorese des Patienten und seine Klinik zunehmend abweichend von ATRX-Patienten. Aufgrund der Progredienz des Krankheitsbildes folgte die Trio-Exom-Analyse. Index-Patient: Nachweis einer neu aufgetretenen (de novo) Missense-Variante im NARS1-Gen, Signifikanzklasse 3. Die 8 bislang beschriebenen Patienten mit 3 unterschiedlichen de novo Missense- oder Nonsense-Mutationen im NASR1-Gen weisen eine progrediente Mikrocephalie, eine Bewegungsstörung und eine Epilepsie auf. Somit erscheint ein Zusammenhang klinisch plausibel. Unser Patient hat eine Epilepsie entwickelt mit bilateral motorischen Anfällen, vegetative Symptomatik und teilweise abschließend Lachen. Behandlung: Jejunal-Sonde, Fördermaßnahmen. Medikation: L-Dopa, Clonazepam (Bewegungsstörung), Levetiracetam und Zonisamid (antikonvulsiv). 3 Schädel-MRTs dokumentieren die progrediente Hirnvolumenminderung (Abb.2 +3). Fazit: NARS1 kodiert für eine Amino-tRNA-Synthetase mit essentieller Funktion in der Proteinsynthese. Dies erklärt gut die postnatal einsetzende schwere Entwicklungsverzögerung. Genetische Befunde sind immer auch in Zusammenhang mit dem klinischen Verlauf zu deuten. Dies erhöht keine Sicherheit aus rein genetischer Sicht, aber lässt trotz allem einen gewissen Rahmen für betreuendes Personal und Familie zu. Eine Neubewertung im Verlauf ist anzuraten. </td> </tr> </table>

Dr. univ.

Fallvorstellung: Epilepsie bei einer Patientin mit pathogener Mutation im AKT3-Gen

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften) Einleitung: Die pathogene Variante NM_005465.4:c.1393C&gt;T, p.Arg456Trp, Exon13, heterozygot im AKT3-Gen entspricht dem klinischen Bild des Megalencephalie-Polymikrogyrie-Polydaktylie-Hydrozephalus Syndroms Typ2 (MPPH2; OMIM#615937). Die Variante p.Arg456Trp führt zu einer vermehrten Aktivierung der Serin/Threonin-Kinase 3 (gain of function) im PIK3-ATK3-mTOR-Signalweg. Neben Großwuchs mit Megalenzephalie treten bei den Patienten unter anderem bilaterale kortikale Fehlbildungen, eine Epilepsie und eine Intelligenzminderung auf. Fallbeschreibung: Wir berichten über eine jetzt 5 Jahre alte Patientin mit Epilepsie bei oben beschriebener AKT3-Mutation: Nach unauffälliger Schwangerschaft kam es bei vaginaler Entbindung mittels VE zu einer perinatalen Asphyxie. Eine initial als familiär eingeordnete Makrozephalie wurde zunehmend deutlich. Im Alter 9 Monaten wurde eine Entwicklungsverzögerung festgestellt. Ein cMRT war zunächst unauffällig. Im Alter von 1 ¾ Jahren traten erste Anfälle bei Fieber auf. Im EEG fiel eine kontinuierliche Betaüberlagerung links temporal auf. Eine Wiederholung des cMRTs bei V.a. kortikale Dysgenesie zeigte eine komplexe bilaterale Hirnfehlbildung. Im Alter von 2,5 Jahren traten erstmals hypomotorische Anfälle mit und ohne Zyanose ohne Fieber auf. Im Verlauf kamen tonische und absenceartige Anfälle hinzu. Es besteht nun eine Intelligenzminderung mit ausbleibender expressiver Sprachentwicklung. Methoden: Bei der genetischen Beratung fielen neben der Makrozephalie folgende phänotypische Merkmale auf: Hohe, breite Stirn; prominente Stirnhöcker; lateral prominente Parietalhöcker; lateral abfallende Augenbrauen; etwas flacher Nasenrücken; angedeuteter Sulcus mentolabialis; etwas tief sitzende Ohren; Zygodaktylie 2/3 der Füße. Array-CGH und Chromosomenanalyse waren unauffällig. Nach Beginn der Epilepsie und Vorliegen des pathologischen cMRT-Befundes ergab die direkte Analyse der Gene AKT3, GRIN1, GRIN2B, KIF1A, MEF2C, PPP2R5D, GATAD2B, SETD5 und ZMYND11 im AKT3-Gen die pathogene Variante NM_005465.4:c.1393C&gt;T, p.Arg456Trp, Exon13, heterozygot. Ergebnisse: Unter der antikonvulsiven Behandlung mit Oxcarbazepin und Levetiracetam traten noch milde tonische und absenceartige Anfälle, etwa einmal monatlich auf. Bei ausgedehnten beidseitigen Läsionen bei Mutation eines Schlüsselgens des mTOR-Signalwegs, wurde von einer epilepsiechirurgischen Intervention Abstand genommen. Unter der aktuellen antikonvulsiven Behandlung mit Sultiam ist die Patientin seit 1 Jahr anfallsfrei. Zusammenfassung: Bei unserer Patientin wurde eine Epilepsie bei Megalencephalie-Polymikrogyrie-Polydaktylie-Hydrozephalus-Syndrom Typ2 aufgrund einer pathogenen Variante c.1393C&gt;T, p.Arg456Trp, Exon13, heterozygot im AKT3-Gen diagnostiziert. Unter antikonvulsiver Behandlung mit Sultiam ist sie seit einem Jahr anfallsfrei. Weitere Behandlungsoptionen wie z.B. Everolimus, als mTOR-Inhibitor, oder eine Ketogene Diät werden bei AKT3-gebundenen Epilepsien diskutiert.

Fallstricke der genetischen Diagnostik: Trio-Exom gemacht und trotzdem Diagnose verpasst!

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften) Einleitung: Im Bereich der Epileptologie kam es in den letzten Jahren zu einer deutlichen Zunahme der humangenetischen Diagnostik sowohl bezogen auf die Häufigkeit als auch den Umfang der Analysen. Diese hat mittlerweile eine festen Platz bei der ätiologischen Einordnung von Epilepsien. Falldarstellung: Wir berichten über eine 16 Jahre alte Jugendliche, die seit dem Alter von 11 Jahren unter einer therapierefraktären Epilepsie mit myoklonischen Anfällen und ausgeprägter Photosensibilität leidet. Kognitive Defizite bestehen nicht. Die Eltern sind konsanguin. Zwei Großcousinen der Patientin leiden ebenfalls seit dem Jugendalter an einer Epilepsie. Durch die betreuenden Kollegen wurde eine Therapiesistenz für Oxcarbazepin, Levetiracetam, Lamotrigin, Brivaracetam und Piracetam nachgewiesen. Anfallsfreiheit wurde nie erreicht. Eine Kernspintomographie des Schädels sowie ein Trio-Exom ergaben keine wegweisenden Befunde. Im Rahmen der Erstvorstellung fielen permanente erratische Myoklonien auf. Im Wach-EEG wurden mehrere myoklonische Anfälle mit Polyspikes aufgezeichnet. Die Photostimulation musste bei Anfallsprovokation ab 4 Hz abgebrochen werden. In der Zusammenschau der Befunde ergab sich der klinische Verdacht auf das Vorliegen einer progressiven Myoklonus-Epilepsie Typ Unverricht-Lundborg. Diskussion / Schlussfolgerung: Die Unverricht-Lundborg-Krankheit (ULD) gehört zur Gruppe der Gruppe der Progressiven Myoklonus-Epilepsien. Die Patienten haben kein progredientes kognitives Defizit. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Ursache ist ein Mangel von Cystatin B verursacht durch Expansionen des Dodecamers CCCCGCCCCGCG im CSTB-Gen auf Chromosom 21. Expansionen werden mittels Trio-Exom nicht detektiert, daher veranlassten wir eine Sequenzierung des Gens CSTB. Eine biallelische pathogene Expansion des Dodecamer-Repeats wurde nachgewiesen und damit die Diagnose gesichert. Unser Fall veranschaulicht eindrücklich die enormen Möglichkeiten der humangenetischen Diagnostik. Um diese jedoch effektiv für den Patienten nutzen zu können, ist es auch für den Kliniker wichtig, die Stärken und Schwächen der einzelnen Methoden zu kennen. Auch ein Trio-Exom kann die gründliche klinische Differentialdiagnostik nicht ersetzen.

Prof., Dr.

Präzisionstherapie mit Primidon bei TRPM3-assozieerter entwicklungsbedingter epileptischer Enzephalopathie mit Spike-Wave-Aktivierung im Schlaf (DEE_SWAS)

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften) Einleitung: Eine entwicklungsbedingte epileptische Enzephalopathie mit Spike-Wave-Aktivierung im Schlaf (DEE-SWAS) ist eine seltene, schwere Epilepsieform charakterisiert durch eine Enzephalopathie und eine Spike-Wave-Aktivierung im Schlaf-Elektroenzephalogramm (EEG). Eine frühzeitige und effektive Therapie einer DEE-SWAS geht mit einem besseren kognitiven Outcome einher. Nur bei 50% der Betroffenen kann eine Ursache identifiziert werden, und auch die Durchbrechung der Spike-Wave-Aktivierung im Schlaf gelingt nicht in allen Fällen. Ziele: Zeil dieser Arbeit war es Varianten im Melastatin-related-transient-Rezeptor-Typ-3-Gen (TRPM3) als Ursache von DEE-SWAS zu beschreiben, sowie erstmalig die Option einer Präzisionstherapie mit Primidon. Methoden: Wir analysierten retrospektiv die klinischen, radiologischen, elektrophysiologischen und genetischen Befunde zweier Patient:innen bei denen TRPM3-Varianten identifiziert worden waren. Ergebnisse: Wir berichten von zwei Patient:innen mit therapierefraktärem DEE-SWAS mit Entwicklungsregression bei denen heterozygote de novo Varianten im TRPM3-Gen (NM_001366145.2; c.3397T&gt;C, p.Ser1121Pro; c.2509G&gt;A, p.Val837Met) identifiziert worden war. Die Variante p.Val837Met wurde bereits in früheren Studien als Gain-of-function-Variante beschrieben. Bei der zweiten Variante konnten wir mittels in vitro-Experimenten ebenso ein Gain-of-function-Effekt nachweisen. Angesichts der Gain-of-function-Varianten, dem beschriebenen inhibitorischen Effekt von Primidon auf TRPM3 in vitro Experimenten und der Therapierefraktärität der Epilepsie der beiden Patient:innen wurde eine individuelle off-label Therapie mit Primidon begonnen. Bei beiden Patient:innen konnte eine weitere Entwicklungsregression verhindert, zum Teil eine klinische Verbesserung beobachtet werden. Das EEG normalisierte sich bei beiden Kindern. Schlussfolgerung: Bisher sind bei wenigen Patient:innen mit Varianten im TRPM3-Gen Epilepsien mit Tätigkeitsarrest, generalisierte tonisch-klonische Anfälle, epileptische Spasmen und SWAS beschrieben. Wir zeigen mit dieser Studie zum ersten Mal eine auf eineTRMP3-Überfunktion gerichtete Therapie eines TRPM3-DEE-SWAS mit Primidon. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer frühzeitigen genetischen Diagnostik bei Patient:innen mit Epilepsie und die Möglichkeit einer Präzisionstherapie, die bei Diagnosestellung bedacht werden sollte.

Pathogene Variante im COL4A1-Gen assoziiert mit Schizencephalie und Bandheterotopie bei einer Patientin mit West-Syndrom

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften) Einleitung: Das typische Symptombild einer COL4A1-Erkrankung in der Neuropädiatrie sind cerebrale Schädigungen aufgrund vaskulärer Störungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Entwicklung. Unsere bisher betreuten Patienten zeigen die häufig beschriebenen Befunde einer Porencephalie sowie anderer Residuen pränataler intracerebraler Blutungen oder eine periventrikuläre Leukencephalopathie. COL4A1 kodiert für die alpha-1-Untereinheit des Collagen Typ 4 mit einer ubiquitären Expression in Basalmembranen. Dies führt zu einer Vulnerabilität der kapillären Basalmembranen unter anderem der cerebralen Gefäße. Ziele: Wir berichten über eine Patientin mit Schizencephalie und Bandheterotopie und erweitern das Symptomspektrum bei COL4A1-Varianten um eine Migrationsstörung und postmigrationale Störungen der kortikalen Entwicklung, die bei unserer Patientin ohne Porencephalie oder Leukencephalopathie bestehen. Patientenvorstellung: 21 Monate altes Mädchen mit primärer Entwicklungsstörung und zentraler Sehstörung. Diagnose eines West-Syndroms mit 8 Monaten. Rezidiv epileptischer Spasmen nach initialem Ansprechen auf eine Therapie mit Prednisolon und Vigabatrin. Aktuell anfallsfrei unter monatlichen Dexamethason-Pulsen, Vigabatrin und Valproat, langsame Entwicklungsfortschritte. Im EEG Funktionsstörung und epilepsietypische Potentiale bilateral okzipital (li&gt;re). Keine weiteren organischen Vorerkrankungen, unauffällige augenärztliche Untersuchung. Trio-Exom-Diagnostik mit Nachweis einer trunkierenden de-novo Variante im COL4A1-Gen (c.2153_2154dup, p.(Asn719Leufs*84)). MRT: Schizencephalie rechts frontomesial mit Polymikrogyrie. Bandheterotopie okzipital. (Abb 1, T1 sag, T1 trans) Diskussion: Malformationen kortikaler Entwicklung sind im Rahmen der COL4A1-Erkrankung beschrieben und wären sowohl durch eine frühe vaskuläre Schädigung als auch eine funktionelle Störung der Basalmembran erklärbar. Dies gilt auch für Heterotopien, die bisher in wenigen Einzelfällen bei pathogenen Varianten im COL4A2-Gen beschrieben sind. Basierend auf diesen Befunden in der Literatur und der umfassenden Trio-Exom-Analyse unserer Patientin, die keine Hinweise auf andere Ursachen einer Malformation kortikaler Entwicklung erbracht hat, halten wir es für berechtigt, auch subkortikale neuronale Heterotopien zum Spektrum der Befunde bei Varianten im COL4A1-Gen hinzuzufügen. Zusammenfassung: Pathogene COL4A1-Varianten mit der folgenden Instabilität der Basalmembranen führen zu cerebralen Schädigungen mit einer hohen Variabilität abhängig von Zeitpunkt und Ausmaß der Schädigung während der Hirnentwicklung. Auch bei Malformationen kortikaler Entwicklung ohne Porencephalie oder Leukencephalopathie kann die Ursache in einer pathogenen Variante im COL4A1-Gen liegen. Die diagnostische Klärung ist bedeutsam, da auch postnatal ein erhöhtes cerebrales Blutungsrisiko besteht und damit eine präventive Beratung zur Vermeidung einer Antikoagulation und schwerer Kopftraumata indiziert ist.

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