26. Kongress des Medizinisch-Wissenschaftlichen Beirates der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) e.V.

Prof. Dr.

Vorsitz

Dr. med

Was lehren uns sehr seltene Erkrankungen und wie kommen wir Ihnen  mit neuen Untersuchungsansätzen näher? 

Mitochondrial diseases with abnormal neuromuscular transmission

PD Dr.rer nat

PD Dr. med

Dr. med.

Univ.-Prof. Dr. med.

Prof. Dr. med

PD Dr.

Prof. Dr. med.

Bi-allelic variants of FILIP1 cause a congenital syndrome with a range of myopathic and neurological manifestations and facial dysmorphisms

Abstract-Text (inkl. Referenzen) Introduction: Filamin-A-interacting protein 1 (FILIP1) is a structural protein involved in neuronal and muscle function and integrity and is interacting with FLNa and FLNc. Although for FLNA and FLNC pathogenic variants were linked to neurological diseases, no phenotype was linked to FILIP1 variants thus far. Materials and Methods: Exome sequencing was carried out in five patients from four consanguineous families presenting with congenital myopathy, intellectual disability and facial dysmorphisms. Muscle pathology was studied by histology and electron microscopy. In vitro studies (including proteomics, ELISA and immunofluorescence) were carried out on fibroblasts and in bacteria to investigate the etiopathology. Results: Two nonsense and two missense variants affecting FILIP1 were identified, respectively. Muscle pathology includes sarcomeric disintegration. Functional studies indicated altered stability of missense mutant FILIP1 and display a reduced cellular viability along with a widespread effect on cytoskeleton also characterized by dysregulation of FLNa and FLNc. Conclusions: Our combined results introduce FILIP1 as a novel gene for congenital myopathies and provide the first insights into the underlying pathophysiology.

Pathophysiologie und molekulare Mechanismen

Varia

Freier Vortrag

Molecular deciphering of disease processes in SLC12A6-associated sensorimotor neuropathy

Abstract-Text (inkl. Referenzen) Introduction: Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is a clinically and genetically heterogeneous disorder of the peripheral nervous system. Recessive variants in SLC12A6 cause hereditary motor and sensory neuropathy with agenesis of the corpus callosum and dominant variants axonal CMT type 2II. Although SLC12A6 (KCC3) mediates electroneutral potassium-chloride cotransport, related disease processes are incompletely understood. Methods: To unravel molecular disease processes associated with a dominant SLC12A6-variant (p.Tyr679Cys), we performed proteomics, metabolomics, functional and microscopic studies on patient-derived fibroblasts. To focus on mitochondrial capabilities, cells were treated with nicotinamide riboside (NR). Results: We identified changes in the proteomic and metabolomic signature of patient-derived cells which are in line with altered mitochondrial activity as identified by functional studies. Over 50 metabolites from amino acids, purine and TCA cycle pathways were altered in patient fibroblasts also influenced by NR-treatment. Discussion: Our findings expand the current knowledge on the molecular etiology of axonal CMT type 2II, strengthen our understanding of peripheral nerve vulnerability and provide further insights into the activation of potential compensatory mechanisms for instance by increase of inosine, guanosine, and cytidine. Combined results accord with altered mitochondrial activity.

Biomarker - molekular, klinisch, digital

Erweiterung des Spektrums BICD2-assoziierter Erkrankungen – Identifikation neuer genetischer Varianten mit Myopathie sowie assoziierter Markerproteine

Abstract-Text (inkl. Referenzen) Fragestellung: Mutationen im BICD2-Gen sind im Zusammenhang mit primär neurogen bedingten Erkrankungen wie SMALED 2 (spinal muscular atrophy with lower extremity predominance 2) und HSP (hereditary spastic paraplegia), aber auch im Kontext von Myopathien (Unger et al., 2016) beschrieben. Ziel der vorgestellten Arbeit war die umfangreiche Charakterisierung bekannter sowie neuartiger BICD2-Varianten mit muskulärem Phänotyp anhand histologischer, ultrastruktureller und proteomischer Parameter. Methoden: Bei insgesamt 7 Patienten mit bekannter oder wahrscheinlich pathogener heterozygoter Variante im BICD2-Gen erfolgte die klinische, histopathologische und proteomische Untersuchung mit anschließender Verifikation mittels Immunfluoreszenz-(IF)-Analyse. Ergebnisse: In Muskelbiopsien von BICD2-Patienten konnten charakteristische Veränderungen als H.a. eine myopathische Genese histologisch und ultrastrukturell nachgewiesen werden. Die proteomischen und Immunfluoreszenz-Analysen zeigten darüber hinaus Hinweise auf eine ER- und Golgi-Pathologie und ließen die Definition von Markerproteinen zu. Schlussfolgerungen: In dieser Arbeit konnten wir weitere BICD2-assoziierte Erkrankungen mit primär muskulärem Phänotyp beschreiben. Die nachgewiesene ER/Golgi- Pathologie lässt darüber hinaus neue Rückschlüsse auf die Pathogenese dieser klinisch heterogenen Erkrankung zu.

Hörsaal A2

Sitzung 11

Orphans unter Orphans und andere "vergessene" NME

Wissenschaftliche Sitzung

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Sitzung 11Orphans unter Orphans und andere "vergessene" NME

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