M.Sc. Linda-Isabell Schmitt (Essen / DE), Christina David (Essen / DE), Stefanie Hezel (Essen / DE), PD Dr.rer nat Andreas Roos (Essen / DE), B.Sc. Rebecca Steffen (Essen / DE), Prof. Dr. med Ulrike Schara-Schmidt (Essen / DE), Univ.-Prof. Dr. med. Christoph Kleinschnitz (Essen / DE), Dr. rer. nat. Markus Leo (Essen / DE), Univ.-Prof. Dr. med. Tim Hagenacker (Essen / DE)
Abstract-Text (inkl. Referenzen)
Einleitung: Krankheitsmechanismen jenseits des SMN-Proteinmangels bei der Spinalen Muskelatrophie (SMA) sind bisher nicht vollständig verstanden. Im Rahmen dieser Studie wurde die Interaktion von spinalen Astrozyten mit spinalen Motoneuronen (MN) untersucht. Im Fokus stand die Glutamat-Toxizität.
Material/Methode: Das hier verwendete Mausmodell reflektiert late-onset Formen der SMA. Es wurden Gewebeschnitte des Rückenmarks angefertigt sowie Astrozyten- und Gewebe-Kulturen aus Wildtypmäusen isoliert. Als translationaler Ansatz wurden humane induzierte Astrozyten mit siRNA-induzierten SMN-Mangel sowie Liqour-/Serumproben von SMA Typ 2/3 Patientinnen und Patienten genutzt. Es wurden Immunfärbungen, Western Blot, Assays, in vivo Behandlungen und Verhaltenstestungen durchgeführt.
Ergebnisse: Es konnte eine Reduktion des Glutamat-Transporter EAAT1 in Astrozyten sowie ein Anstieg des Glutamat-Levels im Rückenmark, zeitlich vor dem MN Verlust nachgewiesen werden. Durch die pharmakologische Modulation von EAAT1 in vivo, konnte dieses verringert und der Verlust der spinalen MN in SMA-Mäusen verhindert werden. Die Analyse von humanem Liquor/Serum deutet auf eine mögliche klinische Relevanz der Glutamat-Toxizität hin.
Diskussion: Mit Hilfe eines translationalen Ansatzes konnte eine EAAT1-vermittelte Glutamat-Toxizität als Triebkraft des Motoneuronenverlust nachgewiesen werden. Durch die Möglichkeit der pharmakologischen Modulation, könnte EAAT1 ein SMN-unabhängiges Behandlungstarget sein.