Pathophysiologie der Gliom-assoziierten Epilepsie

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften)
Einleitung: Gliome sind häufig Ursache symptomatischer Epilepsien und werden sowohl chirurgisch als auch antikonvulsiv behandelt. Gerade bei hochmalignen Tumoren mit deutlich reduzierter Lebenserwartung bedingt die symptomatische Epilepsie eine eigenständige signifikante Einschränkung der Lebensqualität. Daher sollte die Pathophysiologie Gliom-assoziierter Anfälle anhand von OP-Gewebe von Patienten mit Gliomen untersucht werden. Ziele: Funktion und Expression des wichtigsten glialen Kaliumkanals, Kir4.1, im Hinblick auf die Veränderung der Kaliumhomöostase in humanen Gliomzellen und deren Einfluss auf die synaptische Übertragung innerhalb des umliegenden Hirngewebes. Materialien & Methoden: (1) Einzelzell-Patch-Clamp-Untersuchungen und Expressionsanalysen wurden an humanen Zelllinien, die aus Operationsresektaten von Glioblastom-Patienten gewonnen wurden, durchgeführt. Als Kontrolle diente humaner Kortex aus Zugangsgewebe zu Tumoren. (2) Ratten-Gliomzellen wurden in vivo orthotop in den Rattenkortex implantiert, und nach zwei Wochen erfolgte die Hirnschnittpräparation für Feldpotenzialmessungen. Dieses Gewebe wurde zusätzlich mit Gewebe aus Tieren verglichen, die nach der Gliom-Implantation eine Radiochemotherapie (Temozolomid) sowie die Gabe des α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionat-(AMPA)-Antagonisten Perampanel erhielten. Ergebnisse: Die Expression von Kir4.1-Kaliumkanälen war bei 12/12 Gliomblastom-Resektaten und bei neun humanen Glioblastomzelllinien signifikant gegenüber humanem Hirngewebe reduziert. Darüber hinaus zeigte funktionell eine humane Glioblastomzellinie (von zwei getesteten) keinen funktionellen Kir4.1-Strom in der Patch-Clamp-Untersuchung. Die Tiere im Modell der orthotopen Gliomzell-Implantation wiesen eine reduzierte Lebenserwartung (im Mittel drei Wochen) auf und zeigten eine symptomatische Epilepsie (1-5 Anfälle/Tag). In Hirnschnitten dieser Tiere kam es zu einer signifikanten Reduktion synaptischer Netzwerkaktivität im umliegenden Hirngewebe. Diese Reduktion konnte durch Kombination aus Radiochemotherapie und Perampanel auf das Kontrollniveau angehoben werden, nicht aber durch eine der beiden Interventionen. Zusammenfassung: Diese Ergebnisse deuten an, dass (1) humane Gliomzellen eine reduzierte Expression und zum Teil auch reduzierte Funktion von Kir4.1-Kaliumkanälen aufweisen. Daraus könnte eine eingeschränkte Kalium-Clearance resultieren, welche als Risikofaktor für epileptische Anfälle bekannt ist. Die Studie hat (2) gezeigt, dass eine orthotope Implantation von Gliomzellen in den Rattenkortex die synaptische Integrität des umliegenden Hirngewebes kompromittiert. Außerdem haben wir zeigen können, dass eine kombinierte Radiochemotherapie mit Perampanel diese Reduktion aufheben und somit potenziell eine neuroprotektive Wirkung für das umliegende Hirngewebe ausüben kann.