Präzisionstherapie mit Primidon bei TRPM3-assozieerter entwicklungsbedingter epileptischer Enzephalopathie mit Spike-Wave-Aktivierung im Schlaf (DEE_SWAS)

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften)

Einleitung: Eine entwicklungsbedingte epileptische Enzephalopathie mit Spike-Wave-Aktivierung im Schlaf (DEE-SWAS) ist eine seltene, schwere Epilepsieform charakterisiert durch eine Enzephalopathie und eine Spike-Wave-Aktivierung im Schlaf-Elektroenzephalogramm (EEG). Eine frühzeitige und effektive Therapie einer DEE-SWAS geht mit einem besseren kognitiven Outcome einher. Nur bei 50% der Betroffenen kann eine Ursache identifiziert werden, und auch die Durchbrechung der Spike-Wave-Aktivierung im Schlaf gelingt nicht in allen Fällen.

Ziele: Zeil dieser Arbeit war es Varianten im Melastatin-related-transient-Rezeptor-Typ-3-Gen (TRPM3) als Ursache von DEE-SWAS zu beschreiben, sowie erstmalig die Option einer Präzisionstherapie mit Primidon.

Methoden: Wir analysierten retrospektiv die klinischen, radiologischen, elektrophysiologischen und genetischen Befunde zweier Patient:innen bei denen TRPM3-Varianten identifiziert worden waren.

Ergebnisse: Wir berichten von zwei Patient:innen mit therapierefraktärem DEE-SWAS mit Entwicklungsregression bei denen heterozygote de novo Varianten im TRPM3-Gen (NM_001366145.2; c.3397T>C, p.Ser1121Pro; c.2509G>A, p.Val837Met) identifiziert worden war. Die Variante p.Val837Met wurde bereits in früheren Studien als Gain-of-function-Variante beschrieben. Bei der zweiten Variante konnten wir mittels in vitro-Experimenten ebenso ein Gain-of-function-Effekt nachweisen. Angesichts der Gain-of-function-Varianten, dem beschriebenen inhibitorischen Effekt von Primidon auf TRPM3 in vitro Experimenten und der Therapierefraktärität der Epilepsie der beiden Patient:innen wurde eine individuelle off-label Therapie mit Primidon begonnen. Bei beiden Patient:innen konnte eine weitere Entwicklungsregression verhindert, zum Teil eine klinische Verbesserung beobachtet werden. Das EEG normalisierte sich bei beiden Kindern.

Schlussfolgerung: Bisher sind bei wenigen Patient:innen mit Varianten im TRPM3-Gen Epilepsien mit Tätigkeitsarrest, generalisierte tonisch-klonische Anfälle, epileptische Spasmen und SWAS beschrieben. Wir zeigen mit dieser Studie zum ersten Mal eine auf eineTRMP3-Überfunktion gerichtete Therapie eines TRPM3-DEE-SWAS mit Primidon. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer frühzeitigen genetischen Diagnostik bei Patient:innen mit Epilepsie und die Möglichkeit einer Präzisionstherapie, die bei Diagnosestellung bedacht werden sollte.