Phänotypische Varianten einer SCN2A Mutation – drei verschiedene Epilepsiesyndrome in einer Familie

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften)
Einleitung

Das SCN2A Gen spielt eine tragende Rolle in der neuronalen Erregbarkeit im frühen Entwicklungsalter. Durch Veränderung des Natrium Kanals "NaV1.2" hat es Einfluss auf den Beginn und die Verbreitung von Aktionspotentialen in Neuronen (1). Varianten am SCN2A Gen ("sodium channel, voltage-gated, type II, alpha") zeigen eine große Varianz in der klinischen Ausprägung des Phänotyps (2). Dies kann einerseits zu einer selbstlimitierenden neonatal-infantilen Epilepsie (SeLNIE), andererseits aber auch zu einer therapieschwierigen frühbeginnenden Epilepsie führen: In den ersten drei Lebensmonaten kann eine früh-infantile entwicklungsbedingte- und epileptische Enzephalopathie (EIDEE), nach dem dritten Lebensmonat ein infantiles epileptisches Spasmensyndrom (IESS) auftreten, ein Overlap ist auch oft zu finden. Weiters gibt es Patienten ohne Epilepsie, jedoch mit Entwicklungsrückstand, Ataxie, Schizophrenie, Ausitmus Spektrum Störung oder mentaler Retardierung (3).

Methode

Wir berichten über eine Familie mit Varianten am SCN2A Gen und deren unterschiedliche Phänotypen.

Ergebnisse

Der Indexpatient wurde 06/2022 in der 37. Schwangerschaftswoche geboren. Bei neonatalen Anfällen mit Sättigungsabfällen wurde mit einer Therapie mit Phenobarbital und Levetiracetam begonnen. Die ZNS-Sonografie und das cMRT, sowie das initiale EEG und das Stoffwechselscreening waren unauffällig. In der Familienanamnese zeigte sich, dass der älteste Bruder des Patienten mit fünf Jahren verstorben war. Dieser Bruder hatte ein IESS und eine schwere Entwicklungsverzögerung. Bei dem anderen Bruder des Patienten wurde ebenfalls ein IESS diagnostiziert. Dieser ist nun acht Jahre alt und anfallsfrei. Jedoch hatte er im ersten Lebensjahr eine therapieschwierige Epilepsie, die nach dem ersten Geburtstag sistierte. Er hat auch eine schwere Entwicklungsverzögerung. Die Mutter selbst hatte eine neonatale Epilepsie, die mit Phenobarbital erfolgreich behandelt wurde. Bei dieser Familienkonstellation wurde beim Indexpatienten eine genetische Abklärung durchgeführt, in deren Rahmen eine heterozygote SCN2A und eine CHD8 Mutation festgestellt wurden. Die selbe SCN2A Mutation wurde auch bei dem älteren Bruder und der Mutter gefunden. Im Verlauf entwickelte der Patient eine EIDEE. Die Therapie wurde mit Phenytoin als Natrium-Kanal Blocker und einer ketogenen Diät erweitert und Levetiracetam ausgeschlichen. Unser Indexpatient zeigte einen deutlichen Entwicklungsrückstand. Nach Beginn mit Phenytoin begann er zu Interagieren und es kam zur Verbesserung der Anfallssituation. Der Makrocephalus, den die anderen Brüder nicht hatten, ist durch Mutation am CHD8 Gen bedingt.

Schlussfolgerung

Varianten am SCN2A führen zu sehr unterschiedlichen Phänotypen. In unserer Kasuistik konnten wir unterschiedliche Typen innerhalb einer Familie mit unterschiedlichen Verlauf aufzeigen. Weitere Studien zur Genotyp/Phänotyp Korrelation sind aber notwendig um den klinischen Verlauf besser verstehen zu können.

Quellen:

(1) Hedrich UBS, Lauxmann S, Lerche H. SCN2A channelopathies: Mechanisms and models. Epilepsia. 2019;60 Suppl 3:S68-S76. doi:10.1111/epi.14731 (2) Reynolds C, King MD, Gorman KM. The phenotypic spectrum of SCN2A-related epilepsy. Eur J Paediatr Neurol. 2020;24:117-122. doi:10.1016/j.ejpn.2019.12.016 (3) Zeng Q, Yang Y, Duan J, et al. SCN2A-Related Epilepsy: The Phenotypic Spectrum, Treatment and Prognosis. Front Mol Neurosci. 2022;15:809951. Published 2022 Mar 30.