Pathogene Variante im COL4A1-Gen assoziiert mit Schizencephalie und Bandheterotopie bei einer Patientin mit West-Syndrom

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften)

Einleitung:

Das typische Symptombild einer COL4A1-Erkrankung in der Neuropädiatrie sind cerebrale Schädigungen aufgrund vaskulärer Störungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Entwicklung. Unsere bisher betreuten Patienten zeigen die häufig beschriebenen Befunde einer Porencephalie sowie anderer Residuen pränataler intracerebraler Blutungen oder eine periventrikuläre Leukencephalopathie. COL4A1 kodiert für die alpha-1-Untereinheit des Collagen Typ 4 mit einer ubiquitären Expression in Basalmembranen. Dies führt zu einer Vulnerabilität der kapillären Basalmembranen unter anderem der cerebralen Gefäße.

Ziele:

Wir berichten über eine Patientin mit Schizencephalie und Bandheterotopie und erweitern das Symptomspektrum bei COL4A1-Varianten um eine Migrationsstörung und postmigrationale Störungen der kortikalen Entwicklung, die bei unserer Patientin ohne Porencephalie oder Leukencephalopathie bestehen.

Patientenvorstellung:

21 Monate altes Mädchen mit primärer Entwicklungsstörung und zentraler Sehstörung. Diagnose eines West-Syndroms mit 8 Monaten. Rezidiv epileptischer Spasmen nach initialem Ansprechen auf eine Therapie mit Prednisolon und Vigabatrin. Aktuell anfallsfrei unter monatlichen Dexamethason-Pulsen, Vigabatrin und Valproat, langsame Entwicklungsfortschritte. Im EEG Funktionsstörung und epilepsietypische Potentiale bilateral okzipital (li>re). Keine weiteren organischen Vorerkrankungen, unauffällige augenärztliche Untersuchung. Trio-Exom-Diagnostik mit Nachweis einer trunkierenden de-novo Variante im COL4A1-Gen (c.2153_2154dup, p.(Asn719Leufs*84)).

MRT:

Schizencephalie rechts frontomesial mit Polymikrogyrie. Bandheterotopie okzipital. (Abb 1, T1 sag, T1 trans)

Diskussion:

Malformationen kortikaler Entwicklung sind im Rahmen der COL4A1-Erkrankung beschrieben und wären sowohl durch eine frühe vaskuläre Schädigung als auch eine funktionelle Störung der Basalmembran erklärbar. Dies gilt auch für Heterotopien, die bisher in wenigen Einzelfällen bei pathogenen Varianten im COL4A2-Gen beschrieben sind. Basierend auf diesen Befunden in der Literatur und der umfassenden Trio-Exom-Analyse unserer Patientin, die keine Hinweise auf andere Ursachen einer Malformation kortikaler Entwicklung erbracht hat, halten wir es für berechtigt, auch subkortikale neuronale Heterotopien zum Spektrum der Befunde bei Varianten im COL4A1-Gen hinzuzufügen.

Zusammenfassung:

Pathogene COL4A1-Varianten mit der folgenden Instabilität der Basalmembranen führen zu cerebralen Schädigungen mit einer hohen Variabilität abhängig von Zeitpunkt und Ausmaß der Schädigung während der Hirnentwicklung. Auch bei Malformationen kortikaler Entwicklung ohne Porencephalie oder Leukencephalopathie kann die Ursache in einer pathogenen Variante im COL4A1-Gen liegen. Die diagnostische Klärung ist bedeutsam, da auch postnatal ein erhöhtes cerebrales Blutungsrisiko besteht und damit eine präventive Beratung zur Vermeidung einer Antikoagulation und schwerer Kopftraumata indiziert ist.