Genetisch Signifikanzklasse 3 – was fängt man damit an? De novo Variante im NARS1-Gen: rasch progrediente Mikrocephalie, Entwicklungsverzögerung und Epilepsie

Einleitung:

Bei früh sich manifestierender Entwicklungsverzögerung mit -störung wird i.allg. nach Ausschluss einer Stoffwechselerkrankung und fehlender eindeutiger ätiologischer Morphologie in der Schädel-MRT die genetische Diagnostik angeschlossen. Die genetischen Befunde sind nicht immer eindeutig. Klinik, Befunde und Literatur können in Abgleich zu dem Indexpatienten die Wahrscheinlichkeit verringern oder erhöhen, dass die aus Perspektive der Genetiker nicht eindeutig als ursächlich-pathogene eingeordnete Variante aus klinischer Sicht ursächlich ist. Wir stellen einen Jungen mit einer Missense-Variante (heterozygot) unklarer Signifikanz im NARS1-Gen vor, dessen Variante nicht, aber die Klinik bei 8 weiteren Patienten beschrieben ist: progrediente Mikrocephalie, Epilepsie und Bewegungsstörung.

Fallbericht:

2./2 Kindern, nicht verwandter, gesunder Eltern. Älterer Bruder frühkindlich generalisierte Epilepsie.

Schwangerschaft: o.B. (kein Nikotinabusus!), Geburt in auswärtiger Klinik, Re-Sectio in 41. SSW: GG 3980g (71.P.), Länge: 52cm (75.P), KU: 34,5cm (33. P). Aufgrund ausgeprägtem, anhaltendem Zittern aller Extremitäten postpartal wurde am 14. LT. der V.a. eine Hyperekplexie gestellt, ein Hypereklepsie-Panel veranlasst und eine Behandlung mit Clonazepam begonnen.

Erstmals sahen wir den Patienten in der 7.LW: rasch progrediente Mikrocephalie, unkoordinierte, hypermotorische Bewegungen, erhöhter Muskeltonus, deutliche Trinkproblematik und reduziertes Längenwachstum: Gewicht 4600g (41. P.), Länge:53cm (8. P.) und KU: 35 cm (0,8cm<3.P.).

Es erfolgten unauffällige Liquor- und Stoffwechselanalysen und EEG-Ableitung; Schädel-MRT Hirnvolumenminderung (Abb.1). Zwischenzeitlich lag das unauffällige Ergebnis des Hyperekplexie-Panels vor.

Klinisch im weiteren Verlauf imponierten die rasch progrediente Mikrocephalie, Gedeihstörung plus fehlendes Längenwachstum, die Bewegungsstörung, geringe Entwicklung und zunehmend Nachweis epilepsietypischer Muster im EEG ohne klinisch eindeutige Krampfanfälle.

Weitere Genetik ergab eine Variante im ATRX-Gen (VUS3), gleiche Variante bei der Mutter. Unauffällige Hb-Elektrophorese des Patienten und seine Klinik zunehmend abweichend von ATRX-Patienten.

Aufgrund der Progredienz des Krankheitsbildes folgte die Trio-Exom-Analyse. Index-Patient: Nachweis einer neu aufgetretenen (de novo) Missense-Variante im NARS1-Gen, Signifikanzklasse 3. Die 8 bislang beschriebenen Patienten mit 3 unterschiedlichen de novo Missense- oder Nonsense-Mutationen im NASR1-Gen weisen eine progrediente Mikrocephalie, eine Bewegungsstörung und eine Epilepsie auf. Somit erscheint ein Zusammenhang klinisch plausibel. Unser Patient hat eine Epilepsie entwickelt mit bilateral motorischen Anfällen, vegetative Symptomatik und teilweise abschließend Lachen. Behandlung: Jejunal-Sonde, Fördermaßnahmen. Medikation: L-Dopa, Clonazepam (Bewegungsstörung), Levetiracetam und Zonisamid (antikonvulsiv).

3 Schädel-MRTs dokumentieren die progrediente Hirnvolumenminderung (Abb.2 +3).

Fazit:

NARS1 kodiert für eine Amino-tRNA-Synthetase mit essentieller Funktion in der Proteinsynthese. Dies erklärt gut die postnatal einsetzende schwere Entwicklungsverzögerung.

Genetische Befunde sind immer auch in Zusammenhang mit dem klinischen Verlauf zu deuten. Dies erhöht keine Sicherheit aus rein genetischer Sicht, aber lässt trotz allem einen gewissen Rahmen für betreuendes Personal und Familie zu. Eine Neubewertung im Verlauf ist anzuraten.