Enzephalopathie mit Epilepsie und Entwicklungsstörung mit progredienter cerebraler Atrophie und autosomal-rezessivem Erbgang (QARS1)

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften)

Einleitung:

Enzephalopathien mit Epilepsie und Entwicklungsstörung ("Developmental and Epileptic Encephalopathy – DEE") haben eine große genetische Heterogenität.

Es sind allein mehr als 100 verschiedene Typen der DEE beschrieben (omim.org), sowie diverse weitere genetische Erkrankungen, die auch einen vergleichbaren Phänotyp ausweisen können.

Hierbei ist es hilfreich, den genetischen Befund mit den klinischen Befunden abzugleichen. Zumeist geschieht dies prospektiv, das heißt mit Angabe der klinischen Befunde bei der Beauftragung der genetischen Untersuchung.

Es ist aber auch eine retrospektive Phänotypisierung möglich, um damit eine genetische Diagnose klinisch verifizieren zu können.

Dies gelingt insbesondere dann, wenn es Befunde gibt, die typisch für die gefundene genetische Erkrankung sind.

Als OMIM-Phänotyp Nr. 615760 ist die "Progressive Mikrozephalie mit Anfällen und Cerebraler und Cerebellärer Atrophie" ("Progressive Microcephaly with Seizures and Cerebral and Cerebellar atrophy – MSCCA") bei Mutationen im QARS1-Gen beschrieben (1; omim.org).

Sie wird autosomal rezessiv vererbt und es liegen oft compound heterozygote Varianten vor (2).

Methoden:

Genetische Diagnostik mittels Exom-Sequenzierung und Segregationsanalyse mittels Sanger-Sequenzierung, anschließende retrospektive Phänotypisierung.

Ergebnisse:

Nachweis von zwei compound-hetereozygoten Varianten c.839A>G, p.(His280Arg) und c.793C>T, p.(Arg265Cys) im QARS1-Gen, beide mit unklarer Signifikanz.

Retrospektive Phänotypisierung: siehe Tabelle 1

Diskussion:

Bei einer DEE mit progressivem Verlauf, insbesondere der cerebralen Atrophie, sollte auch an eine MSCCA gedacht und eine entsprechende genetische Diagnostik veranlasst werden.

Wie der Name suggeriert, handelt es sich hierbei um Erkrankung mit progressiver Mikrozephalie und damit einhergehender progressiver cerebraler und cerebellärer Atrophie.

Diese Befunde sind wichtige Unterscheidungsmerkmale zu vielen anderen DEE.

Gemeinsam und nicht trennend sind Entwicklungsstörung und Epilepsie, auch die in unserem Fall beschriebene "Epilepsy in Infancy with Migrating Focal Seizures (EIMFS)" ist bisher nur selten bei der MSCCA (5%) beschrieben.

Hilfreich war in diesem Fall die retrospektive Phänotypisierung, mit einem ausführlichen Vergleich der Symptome mit den bereits in der Literatur beschriebenen Fällen (Tabelle 1).

Aufgrund der vielen Übereinstimmungen, insbesondere der häufigen Symptome, konnte verifiziert werden, dass der Phänotyp unseres Patienten sehr gut zur Beschreibung des MSCCA passt.

Damit ist trotz der Variantenklassifikation "unklarer Signifikanz" ein ursächlicher Zusammenhang sehr wahrscheinlich.

Im Unterschied zu vielen anderen DEE handelt es sich bei MSCCA um eine autosomal rezessive Erkrankung, oft (77%) mit compound-heterozygoten Varianten (2).

Dies hat für die genetische Beratung der Familien relevante Auswirkungen, da das Wiederholungsrisiko bei zwei vererbten Varianten mit 25% wesentlich höher ist als bei autosomal dominanten Erkrankungen mit Neumutationen (~1-2%).

Literatur:

1:Zhang X, et al. Mutations in QARS, encoding glutaminyl-tRNA synthetase, cause progressive microcephaly, cerebral-cerebellar atrophy, and intractable seizures. Am J Hum Genet. 2014 Apr 3;94(4):547-58. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.03.003. Epub 2014 Mar 20.

2:Johannesen et al. Defining and expanding the phenotype of QARS-associated developmental epileptic encephalopathy. Neurol Genet. 2019 Dec 10;5(6):e373. doi: 10.1212/NXG.0000000000000373.