AKT1E17K- und NF2-Mutationen sind die wichtigsten Treibermutationen bei spinalen Meningeomen und sind mit unterschiedlichen Tumormerkmalen verbunden

Abstract-Text deutsch

Einleitung: Meningeome machen etwa einen Drittel aller spinalen Tumore aus. Bis heute ist nur wenig über das molekulare Profil von spinalen Meningeomen (SM) und seine klinischen Auswirkungen bekannt. In dieser Studie korrelieren wir Tumormerkmale mit dem molekularen Status in einer gut charakterisierten Kohorte von 50 SM-Patienten.

Methoden: SM-Proben von 39 Weiblichen und 11 Männlichen Patienten wurden gesammelt. Wir haben Next Generation Sequencing (NGS)  durchgeführt, der eine große Anzahl an Meningeom-relevanten Mutationen abdeckt, darunter AKT1, KLF4, NF2, PIK3CA/PIK3R1, POLR2A, SMARCB1, SMO, SUFU, TRAF7 und den TERT-Promotor. Darüber hinaus korrelierten wir klinische und bildgebende Daten mit dem molekularen Tumorstatus.

Ergebnisse: AKT1E17K-Mutationen wurden bei 15 (30 %) und NF2-Mutationen bei 32 (64 %) Patienten nachgewiesen. In drei Fällen (6 %, zwei weiblich und ein männlich) wurden keine Treibermutationen gefunden. NF2-mutierte Meningeome traten bei Patientinnen signifikant häufiger auf (n=30, 94%) als AKT1-mutierte Tumore (n=7, p=0,0006). Eine Tumorlokalisation in der Brustwirbelsäule war signifikant häufiger bei NF2-mutierten Meningeomen (n=25) als bei ihren AKT1-mutierten Meningeomen (n=4, p=0,0012). Im Gegensatz dazu waren Meningeome mit einer AKT1-Mutation überwiegend in der Halswirbelsäule lokalisiert (n = 11, 73,3 %). Bemerkenswerterweise entstanden 87 % der AKT1-mutierten Meningeome (n = 13) und 28 % der NF2-mutierten Meningeome (n = 14) ventral des Rückenmarks (p = 0,0101). NF2-mutierte Meningeome entwickelten sich hauptsächlich dorsal des Rückenmarks (n = 18, 56,2 %). Der histologische Subtyp der NF2-mutierten Meningeome war variabel (7 meningothelial, 14 psammomatös, 3 transitorisch, 5 fibrös), während alle außer einem Meningeom mit einer AKT1-Mutation eine meningiotheliale Histologie aufwiesen (93,3 %, p = 0,0001). Schließlich zeigte keines der AKT1-mutierten Meningeome Verkalkungen im MRT, wohingegen alle verkalkten Meningeome (n = 17) NF2-mutiert waren (p = 0,0002).

Schlussfolgerungen: AKT1 E17K- und NF2-Mutationen stellen die wichtigsten treibenden Ereignisse bei SM dar und sind mit unterschiedlichen Tumormerkmalen assoziiert. AKT1-mutierte Meningeome kommen überwiegend bei männlichen Patienten vor, haben ihren Ursprung in der Halswirbelsäule ventral des Rückenmarks, sind fast ausschließlich mit einer meningothelialen Histologie assoziiert und weisen in der Bildgebung keine Verkalkungen auf. NF2-mutierte Meningeome sind vor allem bei weiblichen Patienten repräsentativ, treten am häufigsten in der Brustwirbelsäule dorsal des Rückenmarks auf, zeigen unterschiedliche histologische Subtypen und sind häufig kalzifiziert.

Abstract-Text englisch

Introduction: Meningiomas represent about one-third of all spinal tumors. To date, few is known about the molecular profile of spinal meningiomas (SM) and its clinical impact. In this study, we correlate tumor features with the molecular status in a well-characterized cohort of 50 SM patients. 

Methods: SM samples from 39 females and 11 males were collected. We preformed Next Generation Sequencing (NGS) using an assay that covers a large number of frequently mutated genes in meningiomas including AKT1, KLF4, NF2, PIK3CA/PIK3R1, POLR2A, SMARCB1, SMO, SUFU, TRAF7, and the TERT promoter. Furthermore, we correlated clinical and imaging data with the molecular tumor status.

Results:  AKT1E17K mutations were detected in 15 (30%) and NF2 mutations in 32 (64%) patients. In three cases (6%, two female and one male patients) no known driver mutations were found. NF2-mutant meningiomas occurred significantly more frequently in female patients (n= 30, 94%) than AKT1-mutant tumors (n=7, p= 0.0006). A tumor location in the thoracic spine was significantly more common in NF2-mutant meningiomas (n= 25) than in their AKT1-mutant counterparts (n= 4, p= 0.0012). In contrast, meningiomas harboring an AKT1 mutation were predominantly located in the cervical spine (n= 11, 73.3%). Notably, 87% of AKT1-mutant meningiomas (n= 13) and 28% of NF2-mutant meningiomas (n= 14) arose ventrally to the spinal cord (p= 0.0101). NF2-mutant meningiomas developed mainly in dorsal location to the spinal cord (n= 18, 56.2%). The histologic subtype of NF2-mutant meningiomas was variable (7 meningothelial, 14 psammomatous, 3 transitional, 5 fibrous), while all but one meningiomas harboring an AKT1 mutation showed a meningiothelial histology (93.3%, p= 0.0001). Finally, none of the AKT1-mutant meningiomas showed calcifications in the MRI, whereas all calcified meningiomas (n= 17) were NF2-mutant (p= 0.0002). 

Conclusions:  AKT1 E17K and NF2 mutations represent the main driver events in SM and are associated with distinct tumor features. AKT1-mutant meningiomas occur predominantly in male patients, originate in the cervical spine ventrally to the spinal cord, are almost exclusively associated with a meningothelial histology and exhibit no calcifications on MR imaging. NF2-mutant meningiomas are mainly representative in female patients, arise most frequently in the thoracic spine dorsally to the spinal cord, show variable histologic subtypes and are commonly calcified.