Genetisches und epigenetisches Profiling identifiziert zwei unterschiedliche Klassen von spinalen Meningeomen

Abstract-Text deutsch

HINTERGRUND Spinale Meningeome machen 1,2-12 % aller Meningeome und 25-45 % aller Wirbelsäulentumore aus. Etwa 20 % der intrakraniellen Meningeome und 4,6 % der spinalen Meningeome treten erneut auf und erfordern eine zusätzliche Behandlung. Die Klassifizierung der intrakraniellen Meningeome hat sich in den letzten Jahren erheblich weiterentwickelt und verwendet sowohl genetische als auch epigenetische Parameter, um die Prognose der Patienten genauer vorherzusagen und die Grundlage für Therapieschemata zu schaffen, die an die Aggressivität des Tumors eines Patienten angepasst sind. Spinale Meningeome fehlen in vielen der großen Kohorten, die für das molekulare Profiling von Meningeomen gesammelt wurden, und wurden auch nie gründlich separat analysiert, so dass ihre Klassifizierung immer noch ausschließlich auf histopathologischen Befunden beruht.

METHODE Wir haben Methylierungsprofile von 50 spinalen Meningeomen sowie Targeted-Panel Next Generation Sequencing (NGS) durchgeführt. 570 intrakranielle Meningeome wurden als Referenzkohorte verwendet. Aus den Methylierungsdaten wurden Kopienzahlvariationen (CNV) abgeleitet. Es wurden eine Hauptkomponentenanalyse (PCA) und eine t-SNE-Analyse durchgeführt. Klinische und histopathologische Parameter (Lage, Größe, Rezidiv, WHO°, pathologischer Subtyp) wurden mit Methylierungssignaturen korreliert, die zusätzlich mit dem DKFZ-Hirntumorklassifikator klassifiziert wurden. 

ERGEBNISSE Die PCA- und t-SNE-Analyse zeigte, dass sich die meisten spinalen Meningeome von den kranialen Meningeomen abgrenzten (46/50) und zwei verschiedene Cluster bildeten. Die meisten Fälle in Cluster 1 (n=15) stimmten signifikant mit der Methylierungsklasse "benign-2" überein, während die Fälle in Cluster 2 (n=31) heterogener waren und nur 13/50 Proben überhaupt eine signifikante Übereinstimmung aufwiesen (MSC-Score >0,9). Die spinalen Meningeome in Cluster 1 waren in der oberen Wirbelsäule lokalisiert, traten signifikant häufiger bei männlichen Patienten auf (p<0,001), waren meist meningotheliomatös und wiesen in 6/10 Fällen eine AKT1-E17K-Mutation auf. NF2-Mutationen wurden in 16/21 spinalen Meningeomen des zweiten Clusters gefunden. Im Einklang mit dieser Beobachtung wurde in 28/31 Fällen des Clusters 2 ein Verlust von Chromosom 22q festgestellt, aber nur in 2/15 Fällen des Clusters 1 (p<0,0001).

SCHLUSSFOLGERUNG Unsere Daten legen nahe, dass genetische und genomweite DNA-Methylierungsprofile zwei unterschiedliche Meningeom-Unterklassen identifizieren, die durch die Standardhistopathologie möglicherweise nicht erreicht werden und zu einer besseren Prognose von Patienten mit spinalen Meningeomen führen könnten.

Abstract-Text englisch

BACKGROUND Spinal meningiomas account for 1.2-12% of all meningiomas and 25-45% of all spinal tumours. About 20% of intracranial meningiomas and 4.6% of spinal meningiomas recur and require additional treatment. The classification of intracranial meningiomas has evolved considerably in recent years and uses genetic as well as epigenetic parameters in order to more precisely predict the patients" prognosis and to lay the ground for therapeutic regimens that are adapted to the aggressiveness of a patient"s tumor. Spinal meningiomas are missing in many of the large cohorts that were gathered for molecular profiling of meningiomas and were neither ever thoroughly analyzed separately, so that their classification still relies solely on histopathological findings.

METHODS We performed methylation profiles of 50 spinal meningiomas as well as targetd gene panel next generation sequencing (NGS). 570 intracranial meningiomas were used as a reference cohort. Copy number variations (CNV) were inferred from the methylation data. Principal component (PCA) and t-SNE analysis were conducted. Clinical and histopathological parameters (location, size, recurrence, WHO°, pathological subtype) were correlated with methylation signatures, that were additionally classified using the DKFZ brain tumour classifier. 

RESULTS PCA and t-SNE analysis revealed shows that most spinal meningiomas separated from cranial meningiomas (46/50) and build 2 distinct cluster. Most of the cases in cluster 1 (n=15) significantly matched to the methylation class "benign-2", while cases in cluster 2 (n=31) were more heterogeneous with only 13/50 samples having a significant match at all (MSC score >0.9). Spinal meningiomas in cluster 1 were located in the upper spine, were significantly more common in male patients (p<0.001), were mostly meningotheliomatous, and had an AKT1 E17K mutation in 6/10 cases. NF2 mutations were found in 16/21 spinal meningiomas of the second cluster. In line with this observation, a loss of chromosome 22q was observed in 28/31 cluster 2 cases, but only in 2/15 cluster 1 cases (p<0.0001)

CONCLUSION Our data suggest that genetic and genome-wide DNA methylation profiles identifies two distinct meningioma subclasses, that may not be achieved by standard histopathology and could lead to a better prognosis of spinal meningioma patients.