Von der Genentdeckung zur klinischen Prüfung in zwei Jahren: Die besondereGeschichte derSORD-Neuropathie mit Erfahrungen aus der globalen Natural History Studie

Abstract-Text (inkl. Referenzen)

Einleitung: Das 2020 mit hereditären Neuropathien assoziierte Gen SORD kodiert für das Enzym Sorbitol-Dehydrogenase, das Sorbitol inFruktose umwandelt. Inhibitoren der vorgeschalteten Aldosereduktase stellen einen neuen ursächlichen Therapieansatz dar.

Methode: Globale Natural History Studie zum Genotyp-Phänotyp Spektrums der SORD-Neuropathie mit Augenmerk auf Biomarkern und potentiellen Outcome Parametern.

Ergebnisse: Weltweit nahmen 180 Betroffene teil; von 143 liegen klinische Daten vor (davon 30 prospektiv). Die Veränderung c.753delG;p.Ala253GlnfsTer27 wurde in 78% homozygot und in 17% in Compound-Heterozygotie detektiert. Erhöhte Serumsorbitolspiegel (~14.72mg/L) erwiesen sich als valider Biomarker zur Pathogenitätsbestimmung. In 67% war die Familienanamnese nicht wegweisend. Mit Erkrankungsbeginn im Alter von ~16 Jahren war axonale CMT (60%) der häufigste Phänotyp, gefolgt von dHMN (36%) und intermediärer CMT (4%). Das Erkrankungsfortschreiten ist langsam; 13% benötigten Gehhilfen (seit dem Alter von ~47 Jahren), 28% Orthesen (~35 Jahre). Die Fußheberkraft (MRC) korrelierte signifikant mit dem Alter und nahm bei prospektivem Follow-up pro Jahr um 3% ab.

Zusammenfassung & Ausblick: Das langsame Fortschreiten stellt eine Herausforderung für klinische Prüfungen dar. Chancen sind die Erfahrungen mit diabetischen Neuropathien sowie aus SORD-spezifischen Tiermodellen. Seit 2022 wird ein Blut-Hirn-Schranken-gängiger Aldosereduktaseinhibitor in einer Phase 3 Studie geprüft.