Modulations of the kallikrein-kinin system lead to changes in the endothelial barrier

Introduction Bradykinin-mediated angioedema arises from changes in the bradykinin metabolism. An increase in bradykinin concentration causes enhanced vascular permeability. Hereditary angioedema (HAE) results from a disorder of bradykinin synthesis (deficient or defective C1-INH). Drugs such as ACE inhibitors can also cause angioedema by blocking degradation. This study aims the first establishment of an in vitro kallikrein-kinin system (KKS) to explore the effects of changes in bradykinin metabolism on endothelial barrier function.

Materials and Methods Human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) were examined for their barrier function. Transendothelial electrical resistance (TEER), apparent permeability coefficient (Papp), and the D2O dilution method were used. In cell culture, a KKS was created by combining kallikrein and kininogen. Modulations in bradykinin metabolism were made in the KKS by adding enzymes, ACE inhibitors and drugs from the treatment of HAE.

Results The combination of kallikrein and kininogen resulted in a decrease in TEER and an increase in Papp. C1-INH increased TEER in the KKS. ACE inhibitors showed a reduction of TEER but a higher permeability in the KKS.

Discussion The establishment of a kallikrein-kinin system in cell culture leads to a decreased barrier function like bradykinin does. ACE inhibitors, as the most common cause of drug-induced angioedema, lead to increased permeability. The therapeutically used C1-INH demonstrates protective effects on endothelial barrier function. Both could be demonstrated for the first time in vitro.

Einleitung Bradykinin-vermittelte Angioödeme entstehen durch Veränderungen im Bradykinin-Metabolismus. Eine Erhöhung der Bradykininkonzentration verursacht eine gesteigerte Gefäßpermeabilität. Das hereditäre Angioödem (HAE) entsteht durch eine Störung der Bradykinin-Synthese (mangelnder oder defekter C1-INH). Medikamente wie ACE-Hemmer können durch Bradykinin-Abbaustörungen zu Angioödemen führen. Ziel der Studie war die erstmalige Etablierung eines in-vitro Kallikrein-Kinin-Systems (KKS) zur Erforschung der Auswirkungen von Änderungen im Bradykinin-Metabolismus auf die endotheliale Barriere.

Material und Methoden Human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) wurden hinsichtlich ihrer Barriere untersucht. Hierfür wurden der transendotheliale elektrische Widerstand (TEER), die apparente Permeabilität (Papp)und die D2O-Dilutionsmethode verwendet. In der Zellkultur wurde durch die Kombination von Kallikrein und Kininogen ein KKS hergestellt. In diesem wurden durch Zugabe von Enzymen, ACE-Inhibitoren und Medikamenten aus der Behandlung des HAE Modulationen im Bradykinin-Metabolismus vorgenommen.

Ergebnisse Die Kombination von Kallikrein und Kininogen bewirkte eine Abnahme des TEER mit gleichzeitiger Zunahme des Papp. Der C1-INH führte im KKS zu einer Erhöhung des TEER. ACE-Inhibitoren zeigten im KKS eine Erniedrigung des TEER bei gleichzeitig erhöhter Permeabilität.

Diskussion Die Erzeugung eines KKS in der Zellkultur bewirkt eine Verminderung der Barrierefunktion analog zu Bradykinin. ACE-Hemmer, als häufigste Ursache des Medikamenten-induzierten Angioödems, führen zu einer gesteigerten Permeabilität. Der bereits therapeutisch verwendete C1-INH zeigt protektive Effekte hinsichtlich der Barrierefunktion der Endothelien. Beides konnte erstmalig in vitro gezeigt werden.

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.