In einem CD8+ T-Zellen-gesteuerten Tiermodell der limbischen Enzephalitis wird die Dynamik der T-Zellen-Aktivierung durch verschiedene Mechanismen des angeborenen Immunsystems stark beeinflusst

Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften)

Einleitung: Autoimmunenzephalitis (AE) wird zunehmend als Ursache der Temporallappenepilepsie (TLE) im Erwachsenenalter erkannt. AE umfasst ein Spektrum entzündlicher Veränderungen in den betroffenen Hirnstrukturen, einschließlich der Präsenz von Immunzellen. In Biopsaten des Hippokampus von Patienten mit pharmakoresistenter TLE, die mit Autoantikörpern gegen intrazelluläre Ziele einhergehen, werden häufig zytotoxische T-Zellen beobachtet, die Neuronen des Hippokampus angreifen. Das genaue Potenzial dieser T-Zellen bei der Entstehung einer TLE sowie die zugrunde liegenden immunologischen Signalkaskaden sind noch nicht vollständig entschlüsselt.
Ziele: Zeitabhängige Analyse immunologischer Signalkaskaden und der sich daraus ergebenden funktionellen und strukturellen Veränderungen bei T-Zell-vermittelter AE und deren Beitrag zur Epileptogenese.
Material & Methoden: Wir nutzen unser etabliertes CD8+ T-Zell-vermitteltes AE-Modell in Mäusen. Ein von dem Modellantigen Ovalbumin (OVA) abgeleitetes Peptid wird nach Transduktion von Neuronen durch rekombinante adeno-assoziierte Viren (rAAV) als Vektor in einer MHCI-abhängigen Weise präsentiert und löst das Targeting durch spezifische zytotoxische T-Zellen in transgenen OT-I-Mäusen aus.Es entwickelt sich ein dynamischer Anfallsphänotyp mit einer Anfangsphase, gekennzeichnet durch sehr häufige epileptische Aktivität, gefolgt von rezidivierenden Anfällen in geringer Häufigkeit, die ab der zweiten Woche nach der Antigenexposition auftreten. Lokal kommt es zu ausgeprägten neuropathologischen Veränderungen. Mit Hilfe der Illumina-basierten Hochdurchsatz-Sequenzierung wurden Veränderungen in der Genexpression im Hippokampus in verschiedenen Modell-Stadien detektiert und verschiedenen Clusteranalysen unterzogen.
Ergebnisse: Robuste transkriptomische Veränderungen treten hauptsächlich in der akuten Phase des AE-Modells, nämlich an den Tagen 5 und 8 nach Antigentransfer, auf. Darüber hinaus zeigte die funktionelle Analyse differentiell exprimierter Gene (DEG) mit Hilfe der Genontologie (GO) eine Aktivierung verschiedener immunologischer Kaskaden, die mit der angeborenen und adaptiven Immunantwort in Verbindung stehen. Interessanterweise sind die Aktivierungs- und Regulationskaskaden der T-Zellen in hohem Maße von den angeborenen Immunwegen beeinflusst, wobei insbesondere verschiedene Interferon-Signalwege eine Rolle spielen.
Zusammenfassung: Unsere Daten belegen eine hochdynamische Aktivität von verschiedenen Entzündungswegen bei der CD8+ T-Zellen-gesteuerten AE. Dabei deutet die ausgeprägte Aktivierung spezifischer angeborener Immunmechanismen auf einen koordinierten Angriff von angeborenen Immunzellen auf neuronale Zellen hin, die das Modellantigen OVA exprimieren. Diese vielversprechenden Ergebnisse könnten die Grundlage für die gezielte Beeinflussung spezifischer Entzündungswege für eine anti-epileptogene und -konvulsive Therapie bei AE bilden.

Diese Arbeit wurde unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB1089, FOR2715) sowie der Else-Kröner-Fresenius-Stiftung und des BONFOR Programmes des Uniklinikums Bonn.