Abstract-Text (inklusive Referenzen und Bildunterschriften)

Einleitung: Neuronale Übererregbarkeit (Hyperexzitabilität) ist ein bekannter Mechanismus neuronaler Schädigung, welcher sowohl bei Epilepsie als auch bei entzündlichen Hirnerkrankungen wie Multipler Sklerose (MS) eine Rolle spielt. Die Exzitabilität stellt somit einen wichtigen Pathomechanismus dar und deren Beeinflussung könnte neuronaler Schäden verringern. Dimethylfumarat (DMF) und sein pharmakologisch aktiver Metabolit Monomethylfumarat (MMF) sind zugelassene MS-Therapeutika, welche immunsuppressive und antioxidative Signalwege induzieren können und deren neuroprotektive Wirkungen bereits in anderen präklinischen Modellen neurologischer Erkrankungen nachgewiesen wurde.

Ziele: Ziel dieser Studie ist es die Effekte der bekannten antiinflammatorische Substanz (MMF) auf die neuronale Exzitabilität in vitro zu untersuchen und die zu Grunde liegenden neurophysiologischen Mechanismen zu beleuchten.

Methoden: Hierfür wurde zunächst ein proteomischer Ansatz verwendet, um potenzielle neue Ziele nach der Behandlung mit MMF in glio-neuronalen Hippocampus-Kulturen zu identifizieren. Anschließend erfolgten weitere neurophysiologische Untersuchungen (Stoffwechselanalysen, ROS-Produktion, Zelltod etc.) um die möglichen durch MMF vermittelten Effekte zu untersuchen.

Ergebnisse: Die Behandlung mit MMF führt zu einer Induktion antioxidativer (HMOX1, NQO1) und anaplerotischer Stoffwechselwege (GAPDH, PC), die mit einer Verringerung der ROS-Produktion, einem erhöhten mitochondrialen NADH-Redox-Index und einem verringerten NADH-Pool korrelieren. Darüber hinaus reduzierte MMF die glykolytische Kapazität, was auf eine Veränderung der intrazelluläre Stoffwechselprogramme hinweist. In eine Hyperexzitabilitätsmodell in vitro (Modell mit niedrigem Magnesiumgehalt) konnte gezeigt werden das MMF die ROS-Produktion verringert, was mit einer Reduktion des neuronalen Zelltod einhergeht..

Zusammenfassung: Diese Ergebnisse zeigen, dass MMF eine potenzielle neue therapeutische Möglichkeit für die durch Übererregbarkeit verursachte Neurodegeneration darstellt.