26. Kongress des Medizinisch-Wissenschaftlichen Beirates der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) e.V.

PD Dr.rer nat

Leiter

Prof. Dr.

Unravelling NMDs in Senegal (and West Africa): contributions towards diversity, equality and inclusion in genetic research

eingeladener Redner

Vortrag

Diagnosis of neuromuscular diseases: The value of exome and genome sequencing

Prof.

Die Rolle von TULP4 in der Entstehung einer syndromalen Erkrankung mit neuromuskulärem Phänotyp, Epilepsie und globaler Entwicklungsstörung

Abstract-Text (inkl. Referenzen) Fragestellung: TULP4 ist ein Protein aus der TULP-Familie und wurde in seiner Funktion bisher kaum charakterisiert. Vermutlich ist TULP4 ein Regulator der SNARE-Komplex Assemblierung und damit wichtig für die Freisetzung von Neurotransmittern. Wir konnten 12 Individuen aus 11 nicht miteinander verwandten Familien mit Varianten im TULP4-Gen identifizieren, von dem wir ausgehen, dass sie ursächlich sind für die bei den Patienten vorliegende Erkrankung. Methoden: Wir haben mittels ortsgerichteter Mutagenese mehrere in-vivo Drosophila Modelle generiert, in welche wir die humanen Patientenmutationen sowie das humane Wildtyp TULP4-Gen eingebracht haben. Zudem erfolgt eine detaillierte Phänotypisierung der betroffenen Patienten. Ergebnisse: Die identifizierten Patienten zeigen einen überlappenden neuromuskulären Phänotyp. Aktuell zeigen neun Patienten eine muskuläre Hypotonie oder Dystonie und Spastik. Zudem zeigen 10 Patienten eine Entwicklungsstörung. In fünf Patienten wurde eine Epilepsie diagnostiziert. Es erfolgen funktionelle Experimente an Drosophila, um die krankheitsverursachenden Eigenschaften der identifizierten TULP4-Varianten nachzuweisen. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse werden erstmalig TULP4 mit einer menschlichen Erkrankung in Verbindung bringen. Die erwarteten wissenschaftlichen Ergebnisse können unser Verständnis für die Entstehung der TULP4-Erkrankung verbessern und eine genetische Diagnosestellung bei weiteren Patienten mit ähnlichem Phänotyp ermöglichen.

Multiorgan-Manifestationen

Pathophysiologie und molekulare Mechanismen

Freier Vortrag

Dr. med.

PD Dr. med

Prof. Dr. med

Prof. Dr. med.

Dr. med

Trio-Exom-Sequenzierung mit exakter Phänotypisierung führt in einer Kohorte von blutsverwandten Familien mit Verdacht auf neurogenetische Erkrankungen zu einer hohen Rate an gelösten Fällen

Abstract-Text (inkl. Referenzen) Blutsverwandte Ehen bergen ein erhöhtes Risiko für (neuro-)genetische Erkrankungen mit autosomal-rezessivem Erbgang, die zu schwerer Behinderung oder vorzeitigem Tod führen können, was das Gesundheitssystem und die Familien stark belastet. Wir führten monozentrisch bei 33 konsanguinen Familien mit Kindern mit ungeklärten neurogenetischen Krankheitsbildern (neuromuskulär, neuropathisch oder syndromal), eine Trio-Exom-Sequenzierung durch, phänotypisierten sie standardisiert und analysierten die Datensätze mit Hilfe der internationalen Bioinformatik-Plattform RD-Connect. Wir haben bei 17 von 33 Familien (52 %) eine molekulare Diagnose in einem bekannten Krankheitsgen (u.a. KLHL40, BVES und COL13A1) stellen können und in 8 Familien (24 %) wahrscheinliche pathogene Varianten in Kandidatengenen nachgewiesen, was zu einer (wahrscheinlichen) Diagnose in 25 (76 %) der Familien führte. Neben rezessiven Genen fand sich in einem Teil der Familien eine dominant vererbte Ursache (z.B. CSDE1), oder eine Kombination aus Mutationen in verschiedenen Gene (z.B. CDK10/AVIL). Unsere Daten zeigen, dass mittels Trio-Exom-Sequenzierung und exakter Phänotypisierung eine hohe Aufklärungsrate (inkl. Kandidatengenen) erreicht werden kann. Somit wird eine Prävention der Übertragung und zum Teil gezielte Behandlungen (z.B. bei BVES oder COL13A1) möglich. Neben Rezessiven muss auch an dominante Krankheitsbilder und "double trouble" als Erklärung für einen komplexen Phänotyp gedacht werden.

Pre-Workshop 2
Genetische Diagnostik bei NME

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Pre-Workshop 2Genetische Diagnostik bei NME

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