Elena Seiz (Mannheim), Johann Kern (Mannheim), Jochen Hess (Heidelberg), Alexya Azhakesan (Mannheim), Christoph Brochhausen (Mannheim), Anne Lammert (Mannheim), Sonja Ludwig (Mannheim), Claudia Scherl (Mannheim), Nicole Rotter (Mannheim), Annette Affolter (Mannheim)
Einleitung Die Rolle von Mitochondrien bei der Ausbildung von Therapieresistenzen, insbesondere gegen Chemotherapie, wird zunehmend diskutiert. Hauptursachen für diese Resistenz sind erhöhter Efflux durch Transmembrantransportproteine wie MDR1 (multiple drug resistance protein) aus der Familie der ATP-bindenden Kassetten (ABC). Die Hemmung der ATP-Synthese durch mitochondriale RNA-Polymerase (POLRMT)-Hemmer könnte den Efflux von Medikamenten reduzieren und deren Wirksamkeit erhöhen.
Methoden 3D-HNSCC-Gewebeproben wurden in Vorversuchen ex-vivo bis zu 5 Tage mit IMT1 (POLRMT-Inhibitor) und Konzentrationen mit 10, 50, 75 und 100 µM behandelt. Anschließend ist die Behandlung von gesundem und HNSCC-Gewebe mit Cisplatin 40 µM, kombiniert mit IMT1 geplant. Immunhistochemische Analysen wurden mit MDR1, ATP sowie H&E-Färbung und TUNEL-IF durchgeführt (Ethikvotum 2024-511).
Ergebnisse Bei einer Dosis von 100 µM IMT1 zeigten sich bereits nach 48 Stunden apoptotische Tumorzellen in der H&E Färbung. Die Effekte von IMT1 waren bei einer längeren Kultivierungsphase von mindestens 72h und niedrigeren Dosen (50 und 75 µM) sichtbar. MDR1 war in allen Zellen nachweisbar, mit der höchsten Dichte in den unbehandelten ex-vivo Kulturen und homogener Expression. Nach Behandlung mit IMT1 traten Regionen mit variabler MDR1-Expression auf. ATP zeigte in Bereichen mit hoher MDR1-Expression ebenfalls erhöhte Konzentrationen.
Diskussion Mit IMT1 als mitochondrialem Zielmedikament können mitochondriale Resistenzmechanismen beeinflusst werden. Der durch metabolischen Stress ausgelöste Einfluss auf die Mitochondrien-Dynamik in Krebszellen steuert und fördert Überlebensmechanismen. Die Kombination mit Chemotherapeutika wie Cisplatin könnte das Therapieansprechen bei ausgewählten Patienten verbessern.
Projektförderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) und Stiftung Tumorforschung Kopf-Hals
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