Zell-Zell-Kontakte als mögliche Biomarker für das Therapieansprechen bei hereditärem Angioödem

Einleitung
In Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE) führt eine Mutation im SERPING1-Gen zur fehlerhaften Bildung des C1-Esterase-Inhibitors. Dies bewirkt erhöhte Bradykininspiegel und dadurch Endothelpermeabilität. Trotz gleichen genetischen Defekts zeigt die Erkrankung große Variabilität bei Attackenfrequenz und Therapieansprechen, was auf zusätzliche Einflüsse hindeutet.
Da die Barrierefunktion des Endothels maßgeblich durch Zell-Zell-Kontakte (ZZK) geprägt ist, untersucht dieses Projekt deren Modulation mit dem Ziel, die dem HAE zugrundeliegenden Mechanismen besser zu verstehen und die genannten Strukturen als Biomarker für HAE-Aktivität und Therapieansprechen zu verwenden.

Methoden
Bradykininspiegel wurden durch Zugabe von Kallikrein und Kininogen in Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) und aus Patienten isolierten Blood Outgrowth Endothelial Cells (BOEC) erhöht. Auswirkungen auf die Barrierestrukturen wurden mittels Immunzytochemie untersucht und durch RT-PCR erfasst. Zudem wurden der transendotheliale Widerstand und die Permeabilität gemessen.

Ergebnisse
Erhöhte Bradykinin-Spiegel führten sowohl in HUVEC als auch in BOEC zu einer signifikanten Erhöhung der Endothelpermeabilität und zu Veränderungen in den ZZK. Diese Effekte konnten durch Kallikrein-Inhibitoren abgeschwächt werden.

Diskussion
Die ZZK-Proteine Claudin 5 und VE-Cadherin sind potenzielle Marker für die bradykininvermittelte Barrierestörung. Ihre Analyse kann helfen, HAE-Mechanismen besser zu verstehen und sie als Biomarker für Krankheitsaktivität und Therapieansprechen zu etablieren.

Das Projekt wurde von Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG, Mitglied der Takeda Group of Companies, durch ein Investigator Initiated Research grant (IISR-2022-200329) unterstützt.