95. Jahresversammlung der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie

Prof. Dr. med.

NUR Wissenschaftliches Programm/ ONLY Scientific Program

PD Dr.

Dr. med.

Prof. Dr.

Intra-tumoral and peripheral PD-1/PD-L1 expression correlation in head and neck cancer

Korrelation intra-tumoraler und peripherer PD-1/PD-L1 Expression in HNSCC

Background: Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) represents a heterogeneous group of malignant disease of the oral cavity, pharynx and larynx. HNSCC cells evade the immune system through alterations in their immunogenicity, production of immunosuppressive mediators, and induction of immunomodulatory cell types. The immune status of solid HNSCC can be considered as hot, cold or excluded based on the distribution of tumor infiltrating immune cells. In this context immunotherapies via blockade of checkpoint molecules programmed cell death 1 (PD-1) and programmed cell death ligand 1 (PD-L1) have significantly improved therapeutic outcomes in different cancer types. In HNSCC, intra-tumoral expression levels of PD-L1 are used for decision making in checkpoint inhibitor treatment. The significance of PD-L1 as a prognostic indicator is still controversial because both PD-1 and PD-L1 are also expressed in different types of circulating immune cells and the interaction of systemic and intra-tumoral cell-type-specific expression patterns of checkpoint molecules PD-1/PD-L1 has not yet been fully understood. Materials and Methods: Using immunohistochemical (IHC) staining and flow cytometry, we correlated the expression patterns of the checkpoint molecules PD1/PD-L1 in peripheral blood CD14/CD16 monocytes and CD4/CD8 T cells with intra-tumoral conditions in patients with head and neck cancer. Results/Conclusion: Our data demonstrate significant connections between systemic and intra-tumoral PD-1/PD-L1 immune patterns, both of which may serve as promising combined biomarkers for treatment decisions in patients with head and neck cancer.Hintergrund: Schleimhaut-Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs stellen eine heterogene Gruppe Erkrankung der Mundhöhle, des Pharynx und des Larynx dar. Die Tumore entgehen dabei einer Immunantwort über eine Veränderung der Immunogenität, durch immunsuppressive Botenstoffe und Induktion immunmodulatorischer Zellen. HNSCC können dabei nach dem intratumoralen Verteilungsmuster der Immunzellen als hot, cold oder excluded Tumore eingeteilt werden. In diesem Zusammenhang haben die Immuntherapien durch die Blockade von den Checkpoint Molekülen Programmed Death 1 (PD-1) und Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) das Überleben in vielen Tuimorentitäten verbessert. In HNSCC wird die intratumorale PD-L1-Expression für die Entscheidung über eine Immuntherapie verwendetm, wobei die prognostische Wertigkeit noch sehr kontrovers ist. PD-1 und PD-L1 werden ebenfalls auf zirkulierenden Immunzellen exprimiert und die Interaktion mit den intratumorlanen PD-1 un PD-L1-exprimierenden Zellen ist noch nicht voll verstanden. Material und Methoden: Über eine Immunhistochemie (IHC) und eine Durchflusszytometrie haben wir die Expressionsstärke von PD-1 und PD-L1 auf CD14/CD16 Monozyten und CD4/CD8 Lymphhozyten im peripherin Blut mit den intra-tumoralen Verhältnissen in HNSCC Patienten korreliert. Ergebnisse/Diskussion: Unsere Untersuchungen zeigen eine Verbindung zwischen der PD-1/PD-L1-Expression im peripherin Blut und im Tumor auf. Wir erhoffen uns über die Kombination beider Messungen in der Zukunft gegebenenfalls eine verbesserte Vorhersagekraft für die Entscheidung einer Immuntherapie.Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht

Korrelation intra-tumoraler und peripherer PD-1/PD-L1 Expression in HNSCC

Experimentelle Onkologie

Kopf-Hals-Onkologie

Visual Abstract

Examination of infrasound-inducible chemo-sensitivity in head and neck tumour cells and its effect on their ultrastructure

Überprüfung Infraschall-induzierbarer Chemosensitivität in Kopf- und Halstumorzellen und der Auswirkung auf deren Ultrastruktur

Introduction Platinum-based chemotherapy is an important part of the treatment of head and neck cancer. Despite the growing field of targeted but comparatively expensive therapeutic approaches, further improvement of its therapeutic efficacy would be highly desirable and could benefit patients and bearers of costs. The aim of this study is to investigate whether head and neck tumour cells can be made more sensitive to cisplatin by exposure to infrasound. Some in vitro studies on other tumour entities have already shown promising results in this regard. Method Head and neck squamous cell carcinoma cells (UD-SCC 5) were exposed to cisplatin (2.5 - 50 µl/ml, 4 d) alone and in combination with infrasound (18 Hz, 130 dB, 8 h). Colony forming assay was performed and further analysed using Image J and Chi² test. Additionally, the tumour cell ultrastructure was examined using transmission electron microscopy after infrasound exposure and cell fixation. Results In transmission electron microscopy, all sonicated cells (n = 12) showed fragmented nuclear membranes; occasionally they also exhibited damage to the cell membrane and stereocilia. Although more complex to assess due to the lack of spatial resolution, some deformed mitochondria, dictyosomes and endoplasmatic reticula could be shown. Anyhow, the differences between the sonicated and not sonicated group were not convincing in terms of colony forming behaviour (p = 0.807). Conclusion Promising results of previous studies on infrasound-inducible chemo-sensitivity could not be fully reaffirmed. However, changes in the cell and nuclear membrane were clearly detected. In summary, in our experimental setup no advantage of the addition of infrasound to chemotherapy in head and neck cancers can be derived so far.Einleitung Ein wichtiger Teil der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren ist die platinbasierte Chemotherapie. Eine Steigerung der Wirksamkeit wäre trotz des wachsenden Feldes zielgerichteter, aber vergleichsweise kostenintensiver Therapieansätze für Patienten und Kostenträger wünschenswert. Diese Studie soll untersuchen, ob eine erhöhte Sensitivität gegenüber Cisplatin in Kopf-Hals-Tumorzellen durch Infraschallexposition induziert werden kann. Einige in-vitro-Studien zu anderen Tumorentitäten liefern bereits vielversprechende Ergebnisse. Methode Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomzellen (UD-SCC 5) wurden mit Cisplatin (2,5 – 50 µl/ml, 4 d) allein und in Kombination mit Infraschall (18 Hz, 130 dB, 8 h) behandelt. Die Koloniebildung wurde mit Image J analysiert und mit dem Chi² Test statistisch ausgewertet. Zudem wurde die Ultrastruktur der Tumorzellen nach Infraschallexposition mittels Transmissionselektronenmikroskopie untersucht. Resultate In der Transmissionselektronenmikroskopie zeigten alle beschallten Zellen (n = 12) fragmentierte Kernmembranen, gelegentlich wiesen sie zudem Schäden an Zellmembran und Stereozilien auf. Auch konnten partiell deformierte Mitochondrien, Golgi-Körper und endoplasmatische Retikula detektiert werden. Allerdings waren die Unterschiede zwischen beschallter und unbeschallter Gruppe unter Cisplatinbehandlung hinsichtlich des Koloniebildungsverhaltens nicht signifikant (p = 0,807). Schlussfolgerung Aussichtsreiche Ergebnisse früherer Studien zu diesem Thema konnten nicht umfassend bestätigt werden. Allerdings wurden deutliche Veränderungen in der Zell- und Kernmembran nachgewiesen. Zusammenfassend lässt sich aus dieser Versuchsreihe noch kein Vorteil durch die simultane Infraschallanwendung bei der Chemotherapie von Kopf-Hals-Tumoren ableiten.Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Überprüfung Infraschall-induzierbarer Chemosensitivität in Kopf- und Halstumorzellen und der Auswirkung auf deren Ultrastruktur

Gene expression profiling as a helpful tool to identify the predictive potential of ex-vivo head and neck cancer models

Analyse von Genexpressionsprofilen zur Ermittlung des prädiktiven Potenzials von ex-vivo Modellen für HNSCC

Introduction: The development of patient-specific preclinical models to assess therapy response in HNSCC is an ambitious goal ("personalised medicine"). However isolated cells from patient material are affected by isolation/expansion methods and change their properties. This study aims to show whether gene expression profiling can be used to analyse the reliability of the chosen model. Methods: Cells from primary material of HNSCC patients (n=3) were isolated by outgrowth culture (OC) or enzymatic digestion (ED). Cells were expanded in 2D cell culture up to 2nd passage. 2nd passage (2D) cells were used to form spheroids (25000 cells/spheroid) or to isolate mRNA (Isolate II RNA Mini Kit). The mRNA of spheroids was isolated after 7 days. mRNA was analysed using nCounter technology (Nanostring Technology Inc.), which allows direct analysis of mRNA via fluorescently labeled oligonucleotides (100 bases/oligo) that specifically recognise the mRNA of certain genes - a specific cancer panel (Nanostring Technology Inc.) with 750 genes was used. Data analysis was performed using n-Solver Analysis Software 4.0. Results: In cells isolated by ED, 12 genes involved in a signaling pathway termed "EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance", or 26 genes of the mTOR signaling pathway are less expressed than in cells isolated by OC. In spheroids, the expression of these genes is even lower than in 2D-expanded cells, but the expression is comparable between isolation techniques. Discussion: In this study, we have shown that the expression of genes involved in drug response is influenced by cell isolation/expansion methods. Different gene expression levels influence the results of preclinical drug testing. Therefore, we propose to characterise the model used by gene expression profiling.Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Analyse von Genexpressionsprofilen zur Ermittlung des prädiktiven Potenzials von ex-vivo Modellen für HNSCC

Effect of combining hyperthermia and chemotherapy on head and neck cancer cell lines

Effekt der Kombination von Hyperthermie und Chemotherapy auf Kopf-Hals-Tumorzelllinien

Introduction Cisplatin and Docetaxel are effective chemotherapeutics in head and neck cancer (HNSCC) with potentially severe systemic side effects. The value of hyperthermia in the treatment of HNSCC has not yet been conclusively clarified due to varying results. Targeted drug delivery with nanoparticles combined with local hyperthermia could enhance the results. Therefore, we examined in vitro the impact of hyperthermia combined with different cancer drugs. Material and Methods Four HNSCC cell lines were exposed to temperatures of 42°C, 45°C or 47°C for 1 h or to hyperthermia and different doses of the chemotherapeutics Cisplatin, Docetaxel or Mitoxantron. The effect of this treatment was determined using live cell microscopy. Additionally, western blot analyses on the HSP60 and HSP70 proteins were done. Results Hyperthermia at 42°C did not show an effect on the cell lines. However, at 45°C, a significant decrease in cell growth was observed in all cell lines. At 47°C, the cell number decreased dramatically in all cell lines but A253 and FaDu recovered slowly after 48 hours. Combining 42°C with any cytostatic did not result in significant growth inhibition but sometimes led to elevated growth. At 45° C all drugs showed synergistic effects in all cell lines. All chemotherapeutics applied at 47°C were 100% effective. The levels of heat shock proteins increased with higher temperatures but no direct correlation to cell survival was identified. Conclusion In this study, combinations of chemotherapeutics with hyperthermia at 45°C and 47°C were highly effective in HNSCC cell lines. Based on these results, hyperthermia induced by magnetic nanoparticles in the target area deserves further experimental and clinical evaluation as a potentially effective treatment option for HNSCC.Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Effekt der Kombination von Hyperthermie und Chemotherapy auf Kopf-Hals-Tumorzelllinien

Influence of hypoxia on the Cytokine profile of head and neck tumor cell lines and on the proliferation behavior of CD8+ T cells

Einfluss von Hypoxie auf das Zytokinprofil von Kopf-Hals-Tumor-Zelllinien und auf das Proliferationsverhalten von CD8+ T-Zellen

Hypoxic tumor cells in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) are able to evade immune surveillance by suppressing the function of cytotoxic (CD8+) T cells or activating immunosuppressive cell populations. The mechanisms are poorly understood. The aim of the work was to investigate the influence of hypoxia on the cytokine profile of four HNSCC cell lines as well as the influence of hypoxic preconditioned medium on the proliferation behavior of CD8+ T cells. The cytokine profile was evaluated qualitatively (dot blot) and quantitatively (ELISA, multiplex FACS) in the media supernatants of the four HNSCC cell lines FaDu, Cal33, HNO210 and SCC-4 in hypoxia and normoxia. CD8+ T cells from donor blood were cultured in the FaDu media supernatants and their proliferation behavior was compared using flow cytometry (CFSE). Proliferation and cytokine changes showed differences between the cell lines and examination methods examined. Interleukin-6 was significantly higher in the FaDu supernatants under hypoxia after 24 and 48 h than in the normoxia control. CD8+ T cells cultured with hypoxia-FaDu supernatants showed no differences in their proliferation compared to the negative control (p=0.96). Differences in cytokine secretion could be due to the individual behavior of the tumor cell lines at the biological level. Induction of immunomodulators such as IL-6, as described here in FaDu cells, is known to occur in the hypoxic tumor microenvironment. It is possible that distinct tumor cell lines are differently competent to induce such immune modulation depending on their origin. Whether this corresponds to the situation in vivo is an important question for further studies.Hypoxische Tumorzellen in Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC) sind in der Lage, sich der Immunüberwachung zu entziehen, indem sie die Funktion zytotoxischer (CD8+) T-Zellen unterdrücken oder immunsuppressive Zellpopulationen aktivieren. Die Mechanismen sind unzureichend bekannt. Ziel der Arbeit war, den Einfluss von Hypoxie auf das Zytokinprofil von vier HNSCC-Zelllinien sowie den Einfluss von hypoxisch präkonditioniertem Medium auf das Proliferationsverhalten von CD8+ T-Zellen zu untersuchen. Das Zytokinprofil wurde in den Medienüberständen der vier HNSCC-Zelllinien FaDu, Cal33, HNO210 und SCC-4 in Hypoxie und Normoxie qualitativ (Dot Blot) und quantitativ (ELISA, Multiplex-FACS) evaluiert. In den FaDu-Medienüberständen wurden CD8+ T-Zellen aus Spenderblut kultiviert und deren Proliferationsverhalten mittels Durchflusszytometrie (CFSE) verglichen. Proliferation und Zytokinveränderungen zeigten Unterschiede zwischen den untersuchten Zelllinien und Untersuchungsmethoden. Interleukin-6 war in den FaDu-Überständen unter Hypoxie nach 48 h signifikant höher als in der Normoxiekontrolle. CD8+ T-Zellen, die mit Hypoxie-FaDu-Überständen kultiviert wurden, ergaben im Vergleich zur Negativkontrolle keine Unterschiede in ihrer Proliferation (p=0,96). Unterschiede in der Zytokinsekretion könnten auf das individuelle Verhalten der Tumorzelllinien auf biologischer Ebene zurückzuführen sein. Es ist bekannt, dass die Induktion von Immunmodulatoren wie IL-6, wie hier in FaDu-Zellen beschrieben, in der hypoxischen Tumormikroumgebung stattfindet. Es ist möglich, dass verschiedene Tumorzelllinien je nach ihrer Herkunft unterschiedlich kompetent sind, eine solche Immunmodulation zu induzieren. Ob dies der Situation in vivo entspricht, ist eine wichtige Frage für weitere Studien.Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenskonflikt besteht.

Einfluss von Hypoxie auf das Zytokinprofil von Kopf-Hals-Tumor-Zelllinien und auf das Proliferationsverhalten von CD8+ T-Zellen

Src family kinase targeting in head and neck tumor cells using SU6656, PP2 and dasatinib

Zielgerichtete Therapie der Src Tyrosinkinasen mit SU6656, PP2 and dasatinib in Kopf-Hals-Tumoren

Background: We have recently shown a frequent upregulation of Src-family kinases (SFK) in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Here we tested, if SFK targeting is effective especially in HNSCC cells with upregulated SFK signaling. Methods: The impact of SFK inhibitors SU6656, PP2 and dasatinib on three HNSCC cell lines with different SFK activity levels was analyzed using proliferation and colony formation assays, Western blot and functional kinomics. Results: Proliferation was blocked by all inhibitors in a micro-molar range. With respect to cell kill, dasatinib was most effective, while SU6656 showed moderate and PP2 minor effects. Cellular signaling was affected differently, with PP2 having no effect on SFK signaling while dasatinib probably has non-SFK specific effects. Only SU6656 showed clear SFK specific effects on signaling. Conclusion: The results demonstrate potential benefit of SFK inhibition in HNSCC but they also highlight challenges due to non-specificities of the different drugs.Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Zielgerichtete Therapie der Src Tyrosinkinasen mit SU6656, PP2 and dasatinib in Kopf-Hals-Tumoren

Prof.

Prof

Association between spatial distribution of leukocyte subsets and clinical presentation of head and neck squamous cell carcinoma

Zusammenhang zwischen der räumlichen Verteilung von Leukozyten-Subgruppen und dem klinischen Verlauf von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs

Background: Development and metastasis of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) involve complex interactions between tumor cells and the microenvironment. Spatial cell arrangement significantly influences these interactions. Methods: The spatial distribution of leukocyte subsets in HNSCC was analyzed by multiplex immunohistochemistry (IHC) and correlated with clinical outcome data. In addition, leukocyte subsets were classified using single-cell mRNA datasets and flow cytometry (FC). Results: IHC revealed characteristic leukocyte distribution patterns based on CD68 and CD163 expression. CD68hiCD163lo and CD68hiCD163hi cells accumulated close to tumor foci, whereas CD68loCD163hi cells were more evenly distributed in the tumor stroma. PD-L1hi and PD-1hi cells accumulated predominantly near tumor foci. High PD-L1hi CD68hiCD163hi or PD-1hi T cell density near tumor sites correlated with improved survival. FC and RNA analysis showed a high heterogeneity of CD68/CD163 subsets. CD68hiCD163lo and CD68hiCD163hi cells were primarily macrophages (MΦ), while CD68loCD163hi cells were mainly formed by dendritic cells (DCs). Differentiation by CD64, CD80, CD163 and CD206 indicated a different polarization within macrophages (MΦ). MΦ expressed predominantly CD206 and little CD80. The opposite was observed in DCs. Conclusion: Spatial distribution, cell interactions and surface protein expression indicate different roles of CD68/CD163 subsets in the HNSCC microenvironment. Whether PD-L1/PD-1 interactions positively or negatively affect survival depends on the type and localization of interacting cells. These results emphasize the relationship between the spatial distribution of leukocytes and the clinical presentation of HNSCC. Hintergrund: Entwicklung und Metastasierung des Plattenepithelkarzinoms des Kopfes und Halses (HNSCC) involvieren komplexe Interaktionen zwischen Tumorzellen und der Mikroumgebung. Die räumliche Zellanordnung beeinflusst diese Interaktionen maßgeblich. Methoden: Die räumliche Verteilung von Leukozyten-Subgruppen in HNSCC wurde mittels Multiplex-Immunhistochemie (IHC) untersucht und mit klinischen Verlaufsdaten korreliert. Zusätzlich wurden die Leukozyten-Subgruppen mittels Einzelzell-mRNA-Datensätzen und Durchflusszytometrie (FC) klassifiziert. Ergebnisse: Die IHC ergab charakteristische Leukozyten-Verteilungsmuster basierend auf der CD68- und CD163-Expression. CD68hiCD163lo und CD68hiCD163hi Zellen akkumulierten nahe der Tumorherde, während CD68loCD163hi Zellen gleichmäßiger im Tumorstroma verteilt waren. PD-L1hi- und PD-1hi-Zellen häuften sich vorwiegend in der Nähe von Tumorherden an. Eine hohe PD-L1hi CD68hiCD163hi oder PD-1hi T-Zell-Dichte in Tumornähe korrelierte mit einem verbesserten Überleben. FC und RNA-Analyse zeigten eine hohe Heterogenität der CD68/CD163-Subgruppen. Bei CD68hiCD163lo- und CD68hiCD163hi-Zellen handelte es sich primär um Makrophagen (MΦ), während CD68loCD163hi-Zellen hauptsächlich durch dendritische Zellen (DCs) gebildet wurden. Die Differenzierung mittels CD64, CD80, CD163 und CD206 wies auf eine unterschiedliche Polarisierung innerhalb Makrophagen (MΦ) hin. MΦ exprimierten überwiegend CD206 und wenig CD80. Bei DCs war das Gegenteil zu beobachten. Schlussfolgerung: Räumliche Verteilung, Zell-Interaktionen und Oberflächenproteinexpression deuten auf verschiedene Rollen der CD68/CD163-Subgruppen in der HNSCC-Mikroumgebung hin. Ob PD-L1/PD-1-Interaktionen das Überleben positiv oder negativ beeinflussen, hängt von der Art und Lokalisation der interagierenden Zellen ab. Diese Ergebnisse unterstreichen den Zusammenhang zwischen der räumlichen Verteilung von Leukozyten und dem klinischen Erscheinungsbild von HNSCC.Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht

Zusammenhang zwischen der räumlichen Verteilung von Leukozyten-Subgruppen und dem klinischen Verlauf von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs

RNA-binding proteins affect growth of HNSCC cell lines

RNA bindende Proteine regulieren das Wachstum von HNSCC Zelllinien

Introduction RNA-binding proteins (RBPs) can affect tumor growth and metastasis through regulation of transcription of tumor-associated proteins. In that context, the polypyrimidine tract binding protein 1 (PTBP1), human antigen R (HuR, aka ELAVL1), cytoplasmic polyadenylation element binding protein 1 (CPEB1) and the RNA binding motif protein 38 (RBM38) have been associated with hypoxia-inducible factor 1 (HIF1) mRNA regulation. Methods We investigated the expression of these proteins in different head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cell lines using qPCR and Western blot. We also assessed the effect of a knockdown of these genes on cellular proliferation, migration and expression of cancer-associated proteins, e.g. HIF1 or vascular endothelial growth factor (VEGF). Results We found that PTBP1, ELAVL1, CPEB1 and RBM38 are differentially expressed between the UD5, SAS and Cal27 cell lines. A knockdown of PTBP1 led to a strong reduction in UD5 and SAS proliferation. Furthermore, knockdown of the RBPs affected the expression of cancer-associated proteins. Discussion In HNSCC patients, increased levels of PTBP1 and ELAVL1 have been observed. Furthermore, the investigated RBPs are known to regulate the expression of cancer-associated proteins. Therefore, a downregulation or inhibition of these proteins might be beneficial in the treatment of therapy-resistant HNSCC patients.Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

RNA bindende Proteine regulieren das Wachstum von HNSCC Zelllinien

Dr. rer. nat.

The significance of valosin-containing protein (VCP)/p97 expression in laryngeal carcinomas

Die Bedeutung der Valosin-containing Protein (VCP)/p97-Expression in Larynxkarzinomen

Introduction: Several studies have shown that valosin-containing protein (VCP)/p97 is associated with anti-apoptotic function and tumor metastasis via activation of the nuclear factor-ƙB (NF-ƙB) pathway. Initial studies indicated that the expression of VCP in oral cavity and oropharyngeal carcinomas has prognostic significance. In addition, VCP inhibitors were investigated in initial experimental studies on squamous cell carcinomas of the esophagus. Material and methods: 50 patients with laryngeal carcinoma were included. 48% of the patients had advanced tumors (stage 3 and 4 according to UICC). The immunohistochemical examination of the tissue samples obtained during the tumor biopsy was performed. The clinical data were correlated with the VCP expression pattern. Results: A high VCP staining intensity was found in 66% of the tumor samples. VCP expression did not affect recurrence-free survival or overall survival. There was no significant correlation of VCP expression with tumor stage. Discussion: In laryngeal carcinomas, the prognostic significance found in oral cavity and oropharyngeal carcinomas cannot be confirmed. However, VCP expression is high in laryngeal carcinomas. Experimental studies on the efficacy of VCP inhibitors in laryngeal carcinomas should be considered, as drugs with an anti-apoptotic effect, such as IAP antagonists, are already showing promising initial clinical results in head and neck tumor patients.Einleitung: In mehreren Studien wurde gezeigt, dass Valosin-containing Protein (VCP)/p97 über die Aktivierung des Nuklearfaktor-ƙB-Signalwegs (NF-ƙB) mit einer antiapoptotischen Funktion und mit der Metastasierung von Tumoren in Verbindung steht. In ersten Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass die Expression von VCP in Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen eine prognostische Bedeutung hat. Zudem wurden VCP-Inhibitoren in ersten experimentellen Studien an Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus untersucht. Methode: Es wurden 50 Patienten mit Larynxkarzinomen eingeschlossen. 48% der Patienten wiesen fortgeschrittene Tumoren auf (Stadium 3 und 4 nach UICC). Es erfolgte die immunhistochemische Untersuchung der im Rahmen der Tumorbiopsie gewonnenen Gewebeproben. Die klinischen Daten wurden mit dem VCP-Expressionsmuster korreliert. Ergebnisse: Bei 66% der Tumorproben zeigte sich eine hohe VCP-Färbeintensität. Die Expression von VCP beeinflusste weder das rezidivfreie Überleben noch das Gesamtüberleben. Es fand sich keine signifikante Korrelation der VCP-Expression mit dem Tumorstadium. Diskussion: Bei Larynxkarzinomen lässt sich die bei Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen gefundene prognostische Bedeutung nicht bestätigen. Bei hoher Expression von VCP in Larynxkarzinomen sollten jedoch experimentelle Studien zur Wirksamkeit von VCP-Inhibitoren bei Larynxkarzinomen angedacht werden, da bereits Medikamente mit antiapoptotischer Wirkung, wie Apoptose-Inhibitoren -Antagonisten, vielversprechende klinische Erstergebnisse bei Kopf-Hals-Tumorpatienten zeigen.Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Die Bedeutung der Valosin-containing Protein (VCP)/p97-Expression in Larynxkarzinomen

Development of synthetic Laryngeal cancer cases by using the software Synthea

Entwicklung von synthetischen Larynxkarzinomfällen mithilfe der Software Synthea

INTRODUCTION: The development of digital patient models to support decision-making processes is necessary due to increasingly complex diagnostics and diverse treatment options. Extensive patient data is essential for the development and validation of the models, but this is only available to a limited extent. A solution for this dilemma may be the generation of synthetic data sets that are as realistic as possible. In this project we intended to generate realistic case data for the use case of laryngeal cancer (LC). METHODS: Using the open source software Synthea, a model (https://git.iccas.de/synthea/laryngeal-cancer.git) of the entire treatment path of LC including diagnostics, therapy and follow-up care was created based on relevant literature and guidelines as well as cancer registry data. LC cases from the simulated population and deceased LC cases were stratified according to the real age and sex distribution of the LC, creating an incidence-based cohort view. RESULTS: The Synthea system was able to generate realistic age- and stage-specific LC cases and was therefore successfully implemented. The synthesized population consisted of 2 million people with 1,394 LC cases and reflects the real prevalence very well. This index cohort was successfully expanded to over 50,000 LC cases. The modeled LC cases correlate well, for example, with stage-specific and 5-year overall survival from the cancer registry data. CONCLUSION: Synthea can be used to synthesize large cohorts that are proven to produce realistic results. Such synthetic cases simplify the creation and optimization of digital patient models, which need to be validated on real data afterwards.EINLEITUNG Die Entwicklung digitaler Patientenmodelle zur Unterstützung von Entscheidungsprozessen ist aufgrund der immer komplexeren Diagnostik und diverser Therapieoptionen notwendig. Für Entwicklung und Validierung der Modelle sind umfangreiche Patientendaten essentiell, die jedoch nur begrenzt verfügbar sind. Ein Ausweg aus diesem Dilemma soll durch die Generierung von synthetischen und möglichst realistischen Daten sein. Das Projekt soll realistische Falldaten für den Anwendungsfall Larynxkarzinom (LC) generieren. METHODEN Mittels Open-Source-Software Synthea wurde ein Modell (https://git.iccas.de/synthea/laryngeal-cancer.git) des gesamten Behandlungspfades von LC inklusive Diagnostik, Behandlung und Nachsorge auf der Grundlage von einschlägiger Literatur, Leitlinien und Krebsregisterdaten erstellt. LC-Fälle aus der simulierten Bevölkerung und verstorbenen LC-Fälle werden nach der realen Alters- und Geschlechtsverteilung des LC stratifiziert und so eine inzidenzbasierte Kohortenansicht erstellt. ERGEBNISSE Das Synthea-System konnte realistische alters- und stadienspezifische LC-Fälle generieren und somit erfolgreich implementiert werden. Die synthetisierte Population bestand aus 2 Millionen Personen mit 1 394 LC-Fällen und spiegelt die reale Prävalenz sehr gut wider. Diese Index-Kohorte konnte erfolgreich auf über 50 000 LC-Fälle erweitert werden. Die modellierten LC-Fälle korrelieren gut z.B. mit stadienspezifischem und 5-Jahres-Gesamtüberleben der Krebsregisterdaten. SCHLUSSFOLGERUNGEN Mithilfe von Synthea können große Kohorten synthetisiert werden, die nachgewiesenermaßen realistische Ergebnisse bringen. Durch derartige synthetische Fälle lassen sich digitale Patientenmodelle deutlich leichter erstellen und optimieren um sie dann an Echtdaten zu validieren.Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Entwicklung von synthetischen Larynxkarzinomfällen mithilfe der Software Synthea

Digitalisierung / Künstliche Intelligenz / eHealth / Telemedizin / Applikationen

Graphical Glimpse 17
Experimentelle Kopf-Hals-Onkologie 1

Termin

Vorsitzende

Thema

Programm

Graphical Glimpse 17Experimentelle Kopf-Hals-Onkologie 1

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Experimentelle Kopf-Hals-Onkologie 1