Entwicklung innovativer Therapiekonzepte basierend auf dem metabolischen Profil von Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen

Introduction: The poor prognosis in HNSCC results from insufficient antitumor immunity and immune checkpoint inhibition is of limited efficacy. A major factor driving immune evasion is the metabolic tumor milieu that present a promising therapeutic target. It also allows for intraoperative demarcation of tumor margins using the intelligent knife (iKnife), providing real-time read-out of the metabolic tissue composition. However, establishing of such interventions requires in-depth knowledge on the tumor metabolome.

Objective: We set up a study investigating metabolome and immune infiltrate in tumor tissue and corresponding mucosa, evaluating intratumoral heterogeneity, localization, stage and grading specific effects.

Methods: To minimize critical time delay between sampling and tissue processing, clinical and medical scientists teamed up in the theater. Metabolic and immunoprofiling was performed by mass spectrometry and flow cytometry. Antimetabolic treatment strategies were tested in tumor fragments.

Results: Comparing HNSCC specimens with corresponding mucosa revealed significant differences in central carbon metabolism and lipid composition. Correlating metabolites showed a glycolytic with high lactate and glutamate levels, and a glutamine deprived phenotype. Glutamine levels negatively correlated with T cell but positively with myeloid cell infiltration, and glutaminase inhibition partially increased IFNg production.

Outlook: Our study revealed insights in metabolite patterns specific for HNSCC, providing the rationale for pharmacologic interventions and the establishment of the iKnife. Future implementation of mass spectrometry imaging will provide a high-resolution map of intratumoral metabolic changes, thus allowing for personalized intervention.

Einleitung: Die schlechte Prognose bei HNSCC und die limitierte Wirksamkeit von Immuncheckpoint Blockade hängen mit einer eingeschränkten antitumoralen Immunität zusammen. Der veränderte Stoffwechsel des Tumors führt zu einem immunsuppressiven Milieu, welches eine therapeutische Zielstruktur darstellt. Unterschiede im Metabolom zwischen gut- und bösartigem Gewebe ermöglichen eine intraoperative Abgrenzung von Tumorrändern mit dem "intelligent knife" (iKnife), welches Metabolite in Echtzeit ausliest. Die Voraussetzung für solche Interventionen ist eine exakte Kenntnis des metabolischen Profils. Ziel war es daher, das Metabolom des Tumors und der korrespondierenden Mukosa in Relation zum Immuninfiltrat unter Berücksichtigung intratumoraler Heterogenität, Lokalisation, Stadium und Grading zu analysieren.

Methode: Um die kritische Zeitspanne zwischen Probennahme und Verarbeitung zu minimieren, erfolgte die Aufarbeitung direkt im OP. Das metabolische Profil wurde mittels MS, die Immuninfiltration mittels FACS bestimmt. Antimetabolische Therapien wurden an Tumorfragmenten getestet.

Resultate: Metabolite des zentralen Kohlen- und Lipidstoffwechsels waren zwischen Mukosa und Tumor signifikant unterschiedlich. Korrelationsanalysen zeigten einen glykolytischen, gekennzeichnet durch hohe Laktat- und Glutamatspiegel, und einen Glutamin depletierten Phänotyp. Glutamin korrelierte negativ mit dem T-Zell aber positiv mit dem myeloiden Infiltrat. Ein Glutaminaseinhibitor erhöhte teilweise IFNg.

Ausblick: Wir detektierten tumorspezifische metabolische Muster, welche die Grundlage für pharmakologische Modulation bzw. den Einsatz des iKnifes bilden. MS Bildgebung liefert zukünftig hochauflösende gewebsspezifische Darstellungen des Metaboloms, was personalisierte Therapien ermöglicht.

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.