Phase I clinical study of intralesional TLR-7-Agonist (LHC165) with PD-1 inhibitor Spartalizumab in Patients with advanced PD1-resistant solid tumors

Background. Especially for patients with cisplatin- and anti-PD-1 resistant advanced head and neck squamous cell cancer (HNSCC), therapeutic options are very rare. For this highly palliative cohort additional therapeutic approaches are urgently needed. In pre-clinical studies, the toll like receptor 7 agonist LHC165 has demonstrated a strong anti-tumor effect in advanced solid cancers.

Methods. Our patient presented with cisplatin- and anti-PD1-resistant advanced HNSCC at the floor of the mouth. He was included in the phase I/Ib dose expansion study of LHC165 in combination with the PD-1 inhibitor spartalizumab (NCT03301896, sponsored by Novartis). LHC165 was administered biweekly by intratumoral injection (n=4) over six months. Spartalizumab was administered intravenously every four weeks.

Results. The patient has shown durable complete clinical response (>3 years). After termination of the study, treatment was continued with pembrolizumab 200mg i.v. every three weeks. Oral nutrition is well feasible without the need for a percutaneus gastral feeding tube. In the dose-escalation phase of the study (n=39), overall response was partial response (PR, 3/39, 8 %) and stable disease (SD, 4/39, 10 %). Immune monitoring tended to show increased intratumoral levels of CD8 and CD68 cells in patients with PR or SD.

Conclusion. Intralesional LHC165 in combination with spartalizumab demonstrated an exceptional clinical response in a patient with advanced HNSCC. Thus, the combination of TLR7-agonist in combination with i.v. PD1-inhibitor can be a treatment option for a selected group of palliative cancer patients.

Hintergrund. Insbesondere für Patienten mit Cisplatin- und anti-PD-1-resistentem fortgeschrittenem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) gibt es nur noch wenige Therapieoptionen. Für diese hoch palliative Kohorte sind zusätzliche Therapieansätze dringend erforderlich. In präklinischen Studien hat der Toll-like-Rezeptor-7-Agonist LHC165 eine starke Antitumorwirkung bei soliden Krebsarten gezeigt.

Methoden. Unser Patient stellte sich mit Cisplatin- und anti-PD1-resistentem, fortgeschrittenem HNSCC am Mundboden vor. Er wurde in die Phase-I/Ib-Dosiserweiterungsstudie von LHC165 in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Spartalizumab (NCT03301896, gesponsert von Novartis) eingeschlossen. LHC165 wurde über einen Zeitraum von sechs Monaten alle zwei Wochen durch intratumorale Injektion (n=4) verabreicht. Spartalizumab wurde alle vier Wochen intravenös verabreicht.

Ergebnisse. Der Patient zeigte ein dauerhaftes vollständiges klinisches Ansprechen (>3 Jahre). Nach Beendigung der Studie wurde die Behandlung mit Pembrolizumab 200 mg i.v. fortgesetzt (Q3W). Die orale Ernährung ist gut möglich, ohne dass eine perkutane Magensonde erforderlich ist. In der Dosissteigerungsphase der Studie (n=39) zeigten die Patienten ein partielles Ansprechen (PR, 3/39, 8 %) und eine stable disease (SD, 4/39, 10 %). Die Immunüberwachung zeigte bei Patienten mit PR oder SD tendenziell erhöhte intratumorale Spiegel von CD8- und CD68-Zellen.

Abschluss. Die intratumorale Injektion von LHC165 in Kombination mit Spartalizumab zeigte ein außergewöhnlich gutes klinisches Ansprechen bei einem Patienten mit fortgeschrittenem HNSCC. Somit kann die Kombination eines TLR7-Agonisten in Kombination mit i.v. PD1-Inhibition eine Behandlungsoption für eine ausgewählte Gruppe in der Palliativsituation darstellen.

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.