The ribbon synapse of the inner hair cell is characterized by a very high temporal precision of vesicle release and by an extremely high sustained vesicle turnover. Using animal models, we show that different molecular mechanisms can disrupt vesicle turnover and thus lead to enhanced adaptation and delayed recovery from adaptation.
The hair cell-specific protein otoferlin is required for vesicle release and replenishment of the synaptic vesicle pool. Mice with different mutations in the Otof gene show varying degrees of disruption in adaptation and recovery of action potential rates in the auditory nerve. Already in some cell types of the cochlear nucleus, the impairments can be partially compensated. However, at the level of the inferior colliculus, there remains a significant limitation in the encoding of rapid fluctuations in sound level, which is consistent with the deficits in speech understanding in patients with OTOF mutations (DFNB9).
Genetic defects in the genes for the calcium binding proteins CaBP1 and CaBP2 result in a very similar phenotype, which in this case can be explained by increased inactivation of synaptic calcium channels. We postulate that pathological adaptation is also to be expected in human hearing loss DFNB93 (CaBP2) and that such a phenotype represents a common mechanism of different forms of auditory synaptopathy.
Die Bandsynapse der inneren Haarzelle zeichnet sich durch eine sehr hohe zeitliche Präzision der Vesikelausschüttung sowie durch einen sehr hohen anhaltenden Vesikelumsatz aus. Wir zeigen anhand von Tiermodellen, dass verschiedene molekulare Mechanismen zu einer Störung des Vesikelumsatzes und damit zu einer pathologischen Adaptation führen können.
Das haarzellspezifische Protein Otoferlin ist für die Vesikelfreisetzung und das Wiederauffüllen des synaptischen Vesikelpools notwendig. Bei Mäusen mit verschiedenen Mutationen im Otof-Gen kommt es zu unterschiedlich stark ausgeprägten Störungen der Adaptation und der Erholung der Aktionspotentialraten im Hörnerv. Schon in einigen Zelltypen des Nucleus cochlearis können die Einschränkungen teilweise kompensiert werden. Es verbleibt aber auf Ebene des Colliculus inferior eine erhebliche Einschränkung der Kodierung von raschen Fluktuationen des Schallpegels, welche konsistent ist mit den Defiziten im Sprachverstehen bei Patienten mit OTOF-Mutationen (DFNB9).
Bei Defekten in den Genen für die kalziumbindenden Proteine CaBP1 und CaBP2 kommt es im Tiermodell zu einem sehr ähnlichen Phänotyp, der in diesem Fall durch eine vermehrte Inaktivierung von synaptischen Kalziumkanälen zu erklären ist. Wir postulieren, dass auch bei der menschlichen Schwerhörigkeit DFNB93 (CaBP2) eine pathologische Adaptation zu erwarten ist und dass ein solcher Phänotyp einen gemeinsamen Mechanismus von verschiedenen Formen der auditorischen Synaptopathie darstellt.
Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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